今天小编给大家找来了《橙皮素抑制癌细胞论文(精选3篇)》的文章，希望能够很好的帮助到大家，谢谢大家对小编的支持和鼓励。【摘要】陈皮为芸香科植物橘及其变种的干燥成熟果皮，其中含有多种黄酮类化合物，对消化系统和心血管系统均有较好的生物活性作用，并具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抑菌、避孕、抗紫外线等作用，广泛应用于临床。本文对陈皮中黄酮类成分的种类、药理作用及临床应用等研究进展进行综述。
橙皮素抑制癌细胞论文 篇1：
中药枳实的研究进展
[摘要]枳实Citrus aurantium L.为常用中药，应用历史悠久，具有破气消积，化痰散痞的功效。该文就近年来枳实的化学成分、含量测定、药理作用等进行了全面综述，以期为其临床应用及产品开发提供依据。中药枳实资源丰富但种质资源复杂，不同地区采收时间各异，枳实其他成分的含量也各有不同，所以仅以单一成分为指标，并不能较好的反映药材和制剂的品质与疗效，在今后的质量评价中，应从多种成分进行综合评价。近年来，国内外学者对枳实的药理作用进行了广泛，取得了巨大进展，如若对枳实有效成分加以开发利用，发掘新药，将对传统中药枳实的开发有重要意义。
[关键词]枳实;化学成分;指纹图谱;含量测定;药理活性;研究进展
Progress in research of traditional Chinese medicine Citrus aurantium
ZHANG Xiao-xiao<sup>1</sup>， LI Zheng-yong<sup>2</sup>， MA Yu-ling<sup>3</sup>， MA Shuang-cheng4*
（1. School of Chinese Pharmacy， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China;
2. Shaanxi Momentum Pharmaceutical Co.， Ltd.， Xianyang 712000， China; 3. University of Oxford， Oxford OX1 2JD， Britain;
4. National Institute for Food and Drug Control， Beijing 100050， China）
[Key words]Citrus aurantium; chemical constituent; fingerprint; content determination; pharmacology action; research progress
doi：10.4268/cjcmm20150205
枳实为常用中药，应用历史悠久，始载于《神农本草经》，为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培变种或甜橙C. sinensis Osbeck的干燥幼果。5～6月收集自落的果实，除去杂质，自中部横切为两半，晒干或低温干燥，较小者直接晒干或低温干燥。其味苦、辛、酸，性微寒，归脾、胃经。具有破气消积，化痰散痞的功效，主要用于治疗积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻，胸痹，结胸，脏器下垂<sup>[1]</sup>等症状。枳实药材资源丰富，分布广泛，其产地主要有四川、江西、湖南、福建等地，以江西产酸橙为道地药材，且以江西产鹅眼枳实质量最好<sup>[2]</sup>。药典载枳实变种主要有黄皮酸橙C. aurantium ′Huangpi′， 代代花C. aurantium ′Daidai′，朱栾C. aurantium ′Chuluan′， 塘橙C. aurantium ′Tangcheng′。所以形成了多种来源的中药枳实商品药材。近几年，国内外围绕枳实进行了大量的实验研究，本文就近年来枳实的化学成分、含量测定、药理作用进行了全面综述， 同时总结了枳实化学成分变化规律，并阐述了枳实、枳壳和青皮成分区别，以期为其临床应用及产品开发提供依据。
1枳实化学成分
随着众多学者对枳实不断深入的研究，枳实多种主要的化学成分被陆续发现并分离出来。研究显示枳实主要有效成分为黄酮类、挥发油和少量的生物碱类化合物。
1.1黄酮类枳实中含量较高的一类成分为黄酮，主要含有二氢黄酮类和黄酮类，其中大多数为多甲氧基黄酮。从枳实中分离出来的二氢黄酮类成分主要有橙皮苷（1）、橙皮素（2）、柚皮苷（3）、柚皮素（4）、新橙皮苷（5）、柚皮芸香苷（6）、红橘素（7）、野漆树苷（8）、忍冬苷（9）、枸橘苷（10）、圣草枸橼苷（11）、橙皮素7-O-β-D-葡萄糖（12）等<sup>[3]</sup>（图1，表1）。酸橙果实未成熟时含新橙皮苷，在果实成熟时新橙皮苷消失。甜橙果实不含新橙皮苷<sup>[4]</sup>。韩金旦等<sup>[5]</sup>从枳实中分离得到4个多甲氧基黄酮，分别鉴定为桔皮素（13）、蜜桔黄素（又名川陈皮素）（14）、5，7，8，4′-四甲氧基黄酮（15）、5-降甲基蜜桔黄素（16）。杨桠楠等<sup>[6]</sup>分离鉴定了5个多甲氧基黄酮类化合物，分别为5-羟基-6，7，8，3′，4′-五甲氧基黄酮（16），5，6，7，8，4′-五甲氧基黄酮（13），川陈皮素（14），5，6，7，3′，4′-五甲氧基黄酮（17）以及5，7，8，4′-四甲氧基黄酮（15）（图2， 表2）。
1.2生物碱类生物碱类为枳实中强心升压的主要成分，主要有辛弗林、N-甲基酪胺、乙酰去甲辛弗林<sup>[3]</sup>，去甲肾上腺素，喹诺啉、那可汀[9] 等。袁干军等<sup>[10]</sup>采用AB-8大孔吸附树脂分离纯化枳实中辛弗林，按下述工艺条件：上柱液pH 7～8，流速2 BV·h-1，溶液处理量3 BV，洗脱剂为20%乙醇，洗脱速度1 BV·h-1，收集洗脱液3 BV，辛弗林的解吸率为87.2%，3 BV洗脱液浓缩干燥后，所得粉末中辛弗林质量分数为56.6%。此方法可得到高辛弗林含量的枳实提取物，且方法简便易操作。
1.3挥发油类袁伟彬等<sup>[7]</sup>采用水蒸气蒸馏法提取枳实挥发油，再采用GC-MS方法从枳实中鉴定了19个挥发油类化合物，包括α-崖柏烯、α-蒎烯、莰烯、β-蒎烯、β-月桂烯、α-水芹烯、α-松油烯、对异丙基甲苯、柠檬烯、罗勒烯、γ-松油烯、α-异松油烯、β-松油醇、4-松油醇、α-松油醇、δ-榄香烯、β-榄香烯、β-石竹烯、金合欢烯。刘元艳等<sup>[8]</sup>利用GC-MS联用技术从酸橙枳实挥发油中鉴定了29个化学成分，从甜橙枳实挥发油鉴定了38个化学成分，主要成分有柠檬烯、β-芳樟醇、4-松油醇、α-松油醇、γ-松油二醇、β-顺式罗勒烯、（+）-香桧烯、α-蒎
烯、β-蒎烯等。
1.4其他类枳实中新分离出来的化合物还包括香豆素类化合物：5，7-二羟基香豆素，5，7-二羟基香豆素5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，3， 5-二羟基苯基1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，马尔敏，东莨菪内酯<sup>[11]</sup>等。枳实中还含有一些其他成分如：柠檬苦素、蛋白质、脂肪、碳水化合物、胡萝卜素、核黄素、腺苷、γ-氨基丁酸<sup>[3]</sup>等。
2枳实化学成分变化规律
枳实中黄酮苷类化合物柚皮苷、橙皮苷等为其抑制平滑肌收缩的主要有效成分，辛弗林等生物碱类化合物为其升压、抗休克的主要有效成分。多项研究表明<sup>[12-13]</sup>，枳实中各种活性成分的种类与含量会因枳实的品种、产地、采收时间、直径大小的不同而不同，又因为枳实的种质资源复杂，采收时间混乱，所以难以保证临床疗效，从而造成临床用药的混乱。施学骄等<sup>[14]</sup>通过对不同采收期枳实、枳壳化学成分变化规律的研究，发现枳实中主要活性成分总生物碱、总黄酮、辛弗林、橙皮苷、新橙皮苷含量均呈现递减的变化趋势，而芸香柚皮苷、柚皮苷含量则呈现先增后减，即随着采收时间的延长，各化学成分含量最终呈现下降的动态变化规律。朱祥枝等<sup>[15]</sup>采用高效液相色谱法分别测定了绿衣枳实、鹅眼枳实、柚和酸橙（代代）中主要有效成分柚皮苷、橙皮苷和辛弗林的质量分数，这4种枳实中药材在这几种有效成分含量上存在较明显差异，柚皮苷的质量分数以柚最高可达13.872%;橙皮甙的质量分数以绿衣枳实最高为0.100%;辛弗林的质量分数以鹅眼枳实最高为29.128%，且含量较柚、代代酸橙高20倍以上。鹅眼枳实是直径小于1.5 cm的绿衣枳实干燥幼果，虽2种药材为同属枳属的枳实植物，但有效成分的含量却有明显差异，由此可见柚皮苷、橙皮苷以及辛弗林质量分数不但与枳实种质来源有关还与枳实的采收期有关。陈振峰等<sup>[16]</sup>发现不同种类、产地、采收季节及贮存时间会影响枳实中主要成分辛弗林的含量，各类枳实中辛弗林含量依次为：宽皮橘>甜橙>酸橙>香橙>香圆，采购的枳实原料应尽快投入生产，尽量减少存放时间。刘元艳等<sup>[8]</sup>对不同品种的枳实中挥发油的化学成分进行分析，不同品种枳实样品中挥发油的种类及相对含量均存在一定差异，同一品种的2个批次枳实无论酸橙还是甜橙，挥发油中化学成分种类相同，各成分含量存在一定差异。实际应用中，可依据具体情况来选择不同产地，不同采收期的枳实，来保证临床疗效，以达到对药用资源的合理利用。
3质量评价
3.1枳实药材指纹图谱的建立黎阳等<sup>[17]</sup>采用Diamonsil C18柱（4.6 mm×250 mm，5μm），以乙腈-0.01%磷酸二氢钠水溶液梯度洗脱，建立枳实药材HPLC指纹图谱分析方法，测定了36批枳实药材的指纹图谱，并应用相似度分析、聚类分析和主成分分析，对枳实药材进行分类，建立枳实药材指纹图谱的共有模式，并应用主成分分析对共有模式进行研究。结果在选定的色谱条件下，得到两类枳实药材HPLC指纹图谱。 李晓婷等<sup>[18]</sup>建立了基于有效物质基础研究的中药枳实的质量控制体系，采用薄层色谱（TLC）定性鉴别枳实中二氢黄酮类、挥发油类，并采用HPIC对其中有效指标性成分柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷进行含量测定，所用TLC法简便、可行，可用于枳实中二氢黄酮类、挥发油类的定性鉴别，对17批枳实药材进行含量测定，所建立的HPLC法简便、准确。所评价建立的质量控制体系可较好地应用于与表征枳实药材的自然药物属性关联的有效物质基础。 柳文媛等<sup>[19]</sup>采用高效液相色谱-二极管阵列-电喷雾-串联质谱法（HPLC-DAD-ESI-MS/MS），从枳实提取物中鉴定了18个化合物，包括12个黄酮，5个香豆素和1个柠檬苦素，并建立了同时定量测定其中12个主要化合物的定量分析方法，可有效用于枳实提取物的化学成分与多组分同时定量测定，为枳实提取物及相关药物制剂的质量研究提供技术支持。
3.2枳实药材中黄酮类成分的含量测定王淳等<sup>[20]</sup>采用高分离度快速液相色谱法（RRLC）建立了枳实中主要黄酮类成分含量的方法，并对27个批次样品的枳实药材进行了测试，结果显示，19个批次药材中的主要黄酮类成分为橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷和柚皮芸香苷，按各成分含量比例它们又可以分为两组，一组以柚皮苷和新橙皮苷含量较高，另一组则以柚皮芸香苷和橙皮苷含量较高;其余8个批次的主要黄酮类成分为橙皮苷和柚皮芸香苷，不含有柚皮苷和新橙皮苷，并都以橙皮苷含量较高。各样品主要黄酮成分质量分数之和为12.4%～38.07%。罗容等<sup>[21]</sup>采用BDS液相色谱柱，流动相条件为乙腈和0.05% 磷酸水梯度洗脱系统建立同时对枳实提取物中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷和枸橘苷进行定量分析的HPLC 方法，可作为控制枳实提取物质量的依据之一。
Cao J L等<sup>[22]</sup>采用反相UPLC-PDA方法建立了枳实中6黄酮同时定量测定的方法，并采用UPLC-ESI-Q-TOF-MS确认分离结果，该方法的检出限（LOD）和定量限（LOQ）均低于35，107 mg· L-1。日内和日间相对偏差（RSD）分别小于2.94%，2.74%，加样回收率为95.33%～103.78%，样品可稳定至少48 h，新提出的方法被认为是一种简单，快速，可重复的定量分析方法。
3.3枳实药材中生物碱类化合物辛弗林含量测定罗朝晖等<sup>[23]</sup>建立以反相离子对高效液相色谱（HPLC）法测定枳实药材中辛弗林含量的方法，结果辛弗林进样量在0.112 ～2.24 μg线性关系良好（r=0.999 7），加样回收率为99.85%（RSD 0.96%， n=6）。方法简便、可靠、无杂质干扰，可用于枳实药材的的质量控制。陈燕军等<sup>[24]</sup>采用离子交换色谱柱，在没有加入离子添加剂（十二烷基磺酸钠）及未过聚乙酰胺柱进行样品前处理的情况下，对枳实中的辛弗林进行了定量分析，获得满意的效果。该法有利于保护色谱柱，且分析步骤少、方法简单、快速。另外，Di Lorenzo C等<sup>[25]</sup>参照FDA的指导原则研究了一种HPLC-UV- fluorescence联用的方法对枳实中的生物碱类化合物进行了测试，该方法无需对样品进行繁琐的前处理过程，且简单快速。
4药理活性
4.1对胃肠道作用枳实中几种黄酮类成分橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷均可改善功能性消化不良大鼠的胃排空和小肠推进，其中橙皮苷促进胃排空和小肠推进作用可能与其增加胃动素（MTL）的分泌有关<sup>[26]</sup>。枳实中的黄酮类化合物（橙皮苷和新橙皮苷等）能够改善由吲哚美辛诱导的大鼠胃溃疡症状，主要是通过胃环氧合酶-2（COX-2）和胃DNA碎片的表达来实现的<sup>[27]</sup>。另外，研究表明枳实挥发油也可以通过增加新血管的数量和胃黏液黏膜腺体有效医治中年动物胃溃疡，枳实挥发油中的主要组分β-月桂烯具有抗溃疡活性，能够显著降低胃和十二指肠损伤以及增加的胃黏液，其作用机制可能与引起胃黏膜丙二醛水平显著增加（MDA），通过增加GR系统抗氧化酶活性（降低超氧化物歧化酶的（SOD）和增加的谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），谷胱甘肽还原酶（GR）的水平）<sup>[28]</sup>。
4.2抗癌作用黄酮类化合物是枳实中的主要有效活性成分，此前研究多集中在黄酮苷类化合物对平滑肌收缩，抗氧化等药理作用，对其抗癌活性研究较少。Kwang-Il Park等<sup>[29]</sup>研究结果表明黄酮类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡的作用，其通过上调和下调Bax/Bcl-xL等抑癌基因和蛋白促使癌细胞凋亡。Kwang-Il Park <sup>[30]</sup>在另一项研究中，采用荧光染料PKH26染色和亲和素-生物素-过氧化物酶复合物法等方法，观察A549细胞及对免疫组织化学分析。实验结果表明枳实中黄酮类化合物有一定抗癌作用，在体内和体外实验中，黄酮类化合物均可抑制非小细胞肺癌的生长。其作用机制主要是调控癌细胞的凋亡和转移，黄酮类化合物可以抑制癌细胞在肺中的转移和定位，NOD/SCID小鼠尾静脉注射PKH-26标记的A549细胞后，黄酮类化合物可明显减少小鼠肺中PKH-26标记的A549细胞;亦可增加细胞活化型半胱天冬酶-3和抑癌基因p-p53的水平，同时在小鼠肺中注射A549细胞后，它也可增加p-p53 ， Bax的表达。因其主要是通过增加凋亡蛋白及一些与凋亡有关基因的表达，诱导癌细胞凋亡，所以与一般抗癌药物带来的脱发、呕吐体重减轻等副作用相比，较轻毒副作用使黄酮类药物具有更高的研究价值。近年来随着国内外对多甲氧基黄酮类成分抗癌活性报道的增多，多甲氧基黄酮受到大家的广泛关注。董杨等<sup>[31]</sup>研究表明甜橙黄酮（3′，4′，5，6，7-五甲氧基黄酮）对人AGS胃癌细胞的增殖有明显的抑制作用，并能使AGS胃癌细胞阻滞于G2/M期，诱导细胞凋亡。
4.3抗氧化作用Davide Barreca等<sup>[32]</sup>采用DPPH法和ABTS法对酸橙中分离的化合物进行抗氧化研究，发现黄酮类化合物具有较好活性，并阐明黄酮B环在抗氧化活性中贡献较小，A环中5，7-二羟基结构为主要活性基团。Soudani N等<sup>[33]</sup>研究发现枳实黄酮能够缓解铬的金属螯合作用引起的氧化应激导致的肺部功能障碍，改善肺部组织的病理学情况。另外，Wang Q H等<sup>[34]</sup>通过冷水，热水，和1.0 mol·L-1的NaOH提取得到3种枳实中的多糖类化合物，并对它们在体内和体外抗氧化活性也进行了评价。其中热水提取的CALB显示出最高的活性，进一步通过各种离子交换和凝胶过滤得到4纯化的多糖，其中CALB-3具有最高的抗氧化活性。
4.4减肥及促进脂质代谢作用近年来，随着人们逐渐兴起的健康绿色生活方式，对于枳实的减肥功效的研究日渐增加，目前枳实做为多种控制体重的膳食补充剂被广泛使用。研究表明，枳实黄酮通过3T3-L1细胞中的的Akt信号传导途径抑制脂肪生成<sup>[35]</sup>;枳实中的生物碱类化合物特别是：辛弗林，N-甲基辛弗林等都是非常强的脂肪分解剂，并且副作用很小<sup>[36]</sup>。
4.5抗菌活性SenizKarabykl等<sup>[37]</sup>研究表明，枳实提取物可抑制鼠伤寒沙门氏杆菌和单核球增多性李斯特菌生长，其抗菌效果主要依赖于枳实中酸性成分。Siddique S等<sup>[38]</sup>通过纸片扩散法研究枳实挥发油对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌作用，结果表明，枳实挥发油对枯草芽孢杆菌ATCC6633，肺炎克雷伯菌，鼠伤寒沙门氏菌，绿脓杆菌，荧光假单胞菌，金黄色葡萄球菌，大肠杆菌等都具有很好的抑制作用，其中对革兰氏阳性菌的抑制活性较革兰氏阴性菌强。另外，Oliveira Sarah A C等<sup>[39]</sup>研究发现枳实挥发油抑制白色念珠菌，粪肠球菌和大肠杆菌等多种细菌形成的生物膜的生长。
4.6抗炎作用韩国学者对于枳实黄酮提取物的抗炎作用及其机制做了详细的研究。研究结果表明，枳实总黄酮提取可以通过抑制COX-2，iNOS和以及促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达来阻断脂多糖诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中的核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路<sup>[40-42]</sup>。
4.7其他活性枳实的环己烷提取物通过调节钾离子通道调节的门控通道驱使膜去极化影响钙离子流刺激NCIH716 细胞产生胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从而达到降血糖作用<sup>[43]</sup>;印度学者研究表明枳实提取物可以缓解孕妇分娩时第一产程的疼痛<sup>[44]</sup>;另外，研究显示枳实提取物还有很好的抗焦虑作用<sup>[45]</sup>。
5结果与讨论
枳实为常用中药，为例版药典所收载，枳实药材及含枳实的中药复方制剂对枳实的鉴别仅以单一成分辛弗林为对照，制剂中枳实含量常以橙皮苷的含量为评价指标，但是，因枳实种质资源复杂，不同地区采收时间各异，枳实其他成分的含量也各有不同，所以仅以单一成分为指标，并不能较好的反映药材和制剂的品质与疗效，另外在质量标准方面，药典中并未对橙皮苷和柚皮苷的含量做出规定，因此，在今后的质量评价中，应从多种成分进行综合评价，并将橙皮苷和柚皮苷也作为指标性成分对枳实质量进行考察。枳实药材的药性与其有效成分的含量、种类紧密相关，所以在制备药品时，可根据药品药效选择合理的药材基原。枳实资源丰富，药理作用广泛，具有抗癌、抗氧化、抗炎、促进脂质代谢、抗菌等药理活性，近年来随着枳实抗癌研究取得的巨大进展，使其备受国内外学者关注，结合现代医学与药理研究成果， 对枳实有效成分加以开发利用，发掘新药，将对传统中药枳实的开发有重要意义。
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[责任编辑丁广治]
作者：张霄潇 李正勇 马玉玲 马双成
橙皮素抑制癌细胞论文 篇2：
陈皮黄酮类成分研究进展
【摘要】 陈皮为芸香科植物橘及其变种的干燥成熟果皮，其中含有多种黄酮类化合物，对消化系统和心血管系统均有较好的生物活性作用，并具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抑菌、避孕、抗紫外线等作用，广泛应用于临床。本文对陈皮中黄酮类成分的种类、药理作用及临床应用等研究进展进行综述。
【关键词】 陈皮； 黄酮类化合物； 药理作用； 临床应用
陈皮为芸香科植物橘（Citrus reticulate blanco）及其变种的干燥成熟果皮。陈皮味苦、辛，性温，入肺、脾经，具有理气健脾、燥湿化痰的功效，主要用于治疗消化系统和呼吸系统疾病，为食管、胃十二指肠等消化道病症最常用的药物，也可用于治疗胸胁胀痛、疝气、乳核、乳痈、食积、腹痛等证。
陈皮中的黄酮类化合物主要有黄酮、黄酮醇、黄烷酮、原花色素等，多以糖苷或苷元的形式存在，包括橙皮苷（陈皮苷、橘皮苷），新陈皮苷，川陈皮素（蜜橘黄素），柚皮苷元（柑橘素），二氢川陈皮素，红橘素（橘皮素，蜜橘素），3，5，6，7，8，3’，4’-七甲氧基黄酮（3，5，6，7，8，3’，4’-heptamethonyflavone）[1]。其中橙皮苷（Hesperidin）、新橙皮苷（Neohesperidin）属于黄烷酮，为类黄酮糖苷[2]。钱士辉从陈皮乙醇提取物的乙酸乙醋萃取部位分离得到3种黄酮类成分，分别鉴定为Natsudaidai、NO-biletin和3，5，6，7，8，3’，4’-heptamethonyflavone。把川桔粉碎后以石油醚提取，将提取物作硅胶柱层析，从中分离到3种黄酮类化合物：5-OH，6，7，8，3’，4’-五甲氧基黄酮、5，6，7，8，4’-五甲氧基黄酮和5，6，7，8，3’，4’-六甲氧基黄酮[3]。
国内学者在陈皮中发现了一些特有的黄酮类成分，这些成分在抗氧化、抗肿瘤、降低胆固醇、防治心血管疾病、镇静消炎、抗菌杀虫、抗血小板凝集等方面均有显著的生物活性，并可作为保健功能因子添加到食品和饲料中[4]。
1 药理作用
1.1 对消化系统的影响
1.1.1 对胃肠平滑肌的作用 橙皮苷对胃肠平滑肌具有兴奋作用，能够明显拮抗阿托品、肾上腺素所引起的胃排空及小肠推进抑制作用。但其对新斯的明所致的胃排空和小肠推进加快作用则无明显影响，其作用机制可能与肾上腺素能α-受体有关，但具体作用机制尚不明确，仍需进一步探究[5-6]。
1.1.2 抗胃溃疡作用 在治疗大鼠实验性胃溃疡的药理实验当中，实验前和实验中，皮下注射甲基橙皮苷100或500 mg/（kg·d），连续给药6 d，能明显抑制溃疡的发生，而且还有抗胃酸分泌的作用。但剂量增加至500或1000 mg/（kg·d），连续给药3 d，口服给药，对此实验性胃溃疡大鼠模型则无明显效果；若合并使用维生素C及维生素K4，可产生一定的效果[7]。
1.1.3 利胆作用 给麻醉大鼠皮下注射甲基橙皮甙100或500 mg/kg，可使大鼠胆囊收缩，胆汁和胆汁内固体物质的排泄量增加。如果与维生素C和K4一起使用，则可增强陈皮的利胆效果[8]。
1.2 对心血管系统的影响
1.2.1 强心、降脂 研究表明甲基橙皮苷能够扩张血管，增加冠状动脉流量，降低血压，减慢心率[9]。研究表明，川陈皮素能同时增强T3～L1脂肪细胞的分化和脂解作用，减少血浆胆固醇的富集，并通过抑制巨噬细胞的形成阻止动脉粥样硬化[10]。其降脂机理可能为：首先通过抑制胆汁酸的重吸收，阻断胆汁酸肝肠循环，从而促进体内胆固醇大量转化为胆汁酸；其次直接干扰脂肪和胆固醇吸收。另外也可通过抑制胰脂酶活性，增加甘油三酯从粪便中排出从而降低血浆中甘油三酯水平[11]。
1.2.2 抗血栓 有研究者采用能引起血栓的饲料饲喂大鼠，结果发现用橙皮苷处理的饲料能使大鼠的存活期延长，表明橙皮苷具有抗血栓能力。此外，人体血小板实验表明，0.08 mg/mL的橙皮苷能够有效抑制肾上腺素和ADP诱导的血小板凝集，而且能够阻止白细胞和红细胞的聚合[12]。
1.3 抗炎作用 橙皮苷与甲基橙皮苷均有维生素P样作用。对小鼠进行腹腔注射橙皮苷，结果显示橙皮苷可以拮抗组胺、溶血卵磷脂或蝮蛇毒素引起的小鼠血管通透性增加[13]。5，6，7，8，3’，4’-七甲氧基黄酮能够抑制脂多糖炎症模型小鼠和角叉菜胶致炎水肿性大鼠肿瘤坏死因子的释放，其抗炎作用是通过其本身直接作用于机体的结果[14]。
1.4 抗肿瘤作用 川陈皮素属于多甲氧基黄酮类化合物，在体外试验中，川陈皮素能够抑制肿瘤细胞的生长，具有预防肿瘤发生和发展的作用。有研究发现，川陈皮素对小鼠黑色素瘤B16、Lewis肺癌、S180肉瘤等均有较好的抑制作用，可有效抑制肿瘤转移，其抗癌机理是抑制癌细胞增殖的G2～M期、阻断G0～G1期细胞趋于同步化，促使癌细胞凋亡[15-16]。
1.5 抗氧化作用 陈皮中的黄酮类化合物具有良好的抗氧化活性，对陈皮进行加工处理，然后提取其中的黄酮类组分，其中以橙皮苷的抗氧化活性最强[17]。川陈皮素能够抑制有机自由基和羟自由基的产生，抑制某些细胞中NF-κB DNA结合活性因子和活性氧的产生，从而起到抗氧化效应[18]。
1.6 抑菌作用 研究发现，在体外实验条件下，橙皮苷等黄酮类成分可以抑制幽门螺杆菌。另有研究表明，橙皮苷对小鼠体内的金黄色葡萄球菌也有抑制作用[19]。另外，体外实验也证明红橘素和川陈皮素对真菌及指状青霉菌有抑制作用[20]。
1.7 避孕作用 研究表明橙皮苷能抑制精细胞的透明质酸酶的活性，使精卵结合时，精细胞不能水解卵胞上的透明质酸，阻止其进入卵细胞，达到避孕目的。橙皮苷无毒副作用，口服与阴道用药同样能取得较好的效果[21]。
1.8 抗紫外线辐射 橙皮苷能防止由紫外线引起的皮肤细胞脂质过氧化而导致的红斑和皮肤癌，因此陈皮可作为防晒化妆品的天然原料[22]。
2 临床应用
2.1 预防术后腹胀 文登市泽头镇卫生院选择150例患者，以30 g陈皮煎水，让患者在手术前1 d或晚上服用，患者在术后24 h左右恢复肠蠕动，并有排气，效果良好。证实陈皮有理气和胃的功效[23]。
2.2 治疗肿瘤 有文献报道，选择120例乳腺增生确诊患者，用重剂陈皮汤（陈皮80 g、夏枯草、王不留行、丝瓜络各30 g）治疗，结果发现，治愈81例，显效24例，好转9例，无效6例，总有效率为95%。表明陈皮在临床可用于肿瘤的预防和治疗[24]。
2.3 治疗高血压与冠心病 复方橙皮苷胶囊可用于预防或治疗高血压及血管硬化引起的视网膜出血。江苏省中医药研究所药理室成功研制了陈皮升血压静脉注射液，并选择100多例因感染或失血引起的低血压休克患者，采用陈皮升血压静脉注射液，起到显著的疗效。冠心病药物“脉通”中含有甲基橙皮苷，用于治疗冠心病及高血压的“脉舒静”中，也含有甲基橙皮苷，用以降低血压，证实陈皮的强心、升压、提高机体应激能力的作用[25]。
2.4 治疗功能性消化不良 研究表明，新会陈皮贮存期越长，总黄酮含量和橙皮苷含量越高，而总黄酮是陈皮有效成分之一，橙皮苷则是陈皮总黄酮的主要成分。广州中医药大学附属新会中医院用陈皮治疗功能性消化不良，选用广东省江门市贮存20年的道地新会陈皮，研粉，按每粒0.6 g入胶囊，6粒/次，3次/d，共服4周，结果发现，经治疗后，患者的各种临床症状均有所改善。证实陈皮可用于治疗功能性消化不良，并验证“陈皮，陈久者良”的说法[26]。
目前有多种陈皮黄酮制剂，如丸剂、散剂、合剂、口服液、胶囊剂、片剂、注射剂等，用于消化、心血管、内分泌、免疫系统及肿瘤方面的预防和治疗。此外，市场上还出现以陈皮为原料制成的食品及保健品，如：陈皮泡茶、陈皮饮料、陈皮丹、陈皮老鸭汤、陈皮排骨等，备受欢迎。陈皮具有很好的开发和利用价值，但国内对陈皮的药用成分和药理作用的研究尚且不足。我国特别是南方橘皮资源丰富，有作为药用的传统，如果加强有针对性的研究，陈皮相关的现代特色开发前景将非常广阔。
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（收稿日期：2014-05-27） （本文编辑：毕赢）
作者：李伟伟 张国伟
橙皮素抑制癌细胞论文 篇3：
显齿蛇葡萄的化学成分及药理作用研究进展
摘要显齿蛇葡萄为药食两用植物，具有疏风解毒、祛瘀消肿、止血止痛功效，对显齿蛇葡萄的化学成分（黄酮类、酚类、甾体类、多糖类、挥发油类等）、药理作用及其机制（抗氧化、抑菌、抗炎镇痛、抗癌、抗病毒等）进行综述，以期为其临床应用及全面开发利用提供依据。
关键词显齿蛇葡萄；化学成分；药理作用
Key wordsAmpelopsis grossedentata （HandMazz） W.T.Wang； Chemical constituents； Pharmacological effects
显齿蛇葡萄Ampelopsis grossedentata （Hand-Mazz） W.T.Wang是葡萄科蛇葡萄属的一种野生藤本植物，主要分布于广东、广西、云南、贵州、湖南、湖北、江西、福建等地[1]。由显齿蛇葡萄的嫩叶经过杀青、揉捻、烘干而成的类茶饮料称为藤茶。藤茶为药食两用植物，其加工产品有藤茶饼、袋泡茶、速溶茶、含片以及果冻等[2-4]。
藤茶性微温，有疏风解毒、祛瘀消肿、止血止痛等功效。国内外学者在生药学、化学成分、药理作用、临床应用等方面对显齿蛇葡萄进行了大量研究，特别是从中发现了许多新的生物活性，并阐明了其作用机理。笔者对显齿蛇葡萄的化学成分及药理作用进行了综述，为其综合开发利用奠定基础。
1化学成分
1.1黄酮类化合物
显齿蛇葡萄中黄酮类化合物的含量高达45%（图1），主要有二氢杨梅素、（2R，3S） -5，7，3′，4′，5′-五羟基二氢黄酮醇、杨梅素、杨梅素-3-O-L-鼠李糖苷、杨梅素-3′-O-β-D-吡喃木糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素、槲皮素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、山柰酚、紫云英苷、阿福豆素、芹菜素、二氢山柰酚、5，7，3′，4′，5′-五羟基二氢黄酮、橙皮素、旗松素[5-6]。
1.2酚类目前，显齿蛇葡萄中酚类化合物有没食子酸、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、儿茶素、表儿茶素等[6]。
1.3氨基酸类及微量元素
显齿蛇葡萄幼嫩茎叶中总氨基酸含量高达2.53 g/l00 g，包含17种氨基酸，8种人体所必需的氨基酸，其中包括γ-氨基丁酸、蛋氨酸等特殊氨基酸。同时，研究发现显齿蛇葡萄幼嫩茎叶中包含多种微量元素。其中，对人体健康与疾病防治有重要影响的无机元素如Fe、Cu、Mn、Zn、Se等在显齿蛇葡萄中均有较高含量[7]。
1.4多糖
熊皓平等[8]分析不同季节显齿蛇葡萄幼嫩茎叶中水浸出物、水溶性糖和氨基酸总量发现，显齿蛇葡萄春、夏幼嫩茎叶的水浸出物含量最高，水溶性糖含量约为 10%，氨基酸含量约为5%。罗祖友等[9]从显齿蛇葡萄中分离得到2种蛋白质的复合多糖AGP-3、AGP-4，经过鉴定两者均为分子量相对均一的蛋白多糖。
1.5甾体及萜类化合物
从该植物中分离得到的甾体主要有豆甾醇（stigmasterol）、齐墩果酸（oleanplic acid）、β-谷甾醇（β-sitosterol）等[10-12]。袁阿兴等[13]研究发现显齿蛇葡萄中萜类化合物主要为龙涎香醇。
1.6挥发油类成分显齿蛇葡萄叶中香气成分主要有α-萜品醇、β-环梓檬醛、芳樟醇、壬酸、癸酸、橙花醇、香叶基丙酮、β-紫罗兰酮、2，4-二叔丁基苯酚、橙花叔醇、柏木脑、邻苯二甲酸异丁基辛基酯、金合欢基丙酮、氯二苯甲酮等；茎中香气成分为香叶醇、水杨酸甲酯、壬酸、癸酸、香叶基丙酮、6，10，14-三甲基-2-十五烷酮、柏木脑、β-毕橙茄醇、邻苯二甲酸二异丁酯。这些特征香气成分是造成显齿蛇葡萄制品具有特殊“青味”的成分[14]。
2药理作用及其机制
2.1抗氧化作用
Wang等[15]研究发现黄酮类和酚类是显齿蛇葡萄茎提取物中主要负责DPPH自由基清除活动的物质。梁琍等[16]研究梵净山野生藤茶中二氢杨梅素的体外抗氧化作用发现，在试验浓度范围内，藤茶中二氢杨梅素清除 DPPH·的能力高于芦丁，二氢杨梅素浓度达 50 mg/L 时，其清除率高于Vc；随着二氢杨梅素浓度的增加，其清除·OH 的能力逐步提高。Zheng等[17]研究发酵藤茶（显齿蛇葡萄）中主要总黄酮类化合物的成分和其抗氧化作用发现，大鼠给予100 mg/kg的二氢杨梅素后，在4 h时大鼠血清对DPPH还原水平达到最高，在4 h后开始下降；与二氢杨梅素相比，总黄酮类化合物显示出同样的时间依赖，但抗氧化活性更高。Kou等[18]分析显齿蛇葡萄中蛇葡萄素对H2O2诱导的PC12细胞中的细胞凋亡的神经保护作用表明，蛇葡萄素可通过激活ERK和Akt的信号途径来强化细胞的抗氧化防御，同时诱导HO-1的表达，从而保护PC12细胞中H2O2诱导的细胞凋亡。肖浩等[19]研究发现藤茶多酚是一种较好的天然抗氧化剂，在相同浓度的情况下，藤茶多酚对·OH和O2-·的清除能力比Vc强。同时，藤茶多糖在一定浓度范围内也具有显著的体外抗活性氧能力[20]。
2.2抑菌作用
显齿蛇葡萄的提取物对常见呼吸道致病菌如葡萄球菌、肺炎球菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌等均有抑制效果。研究发现，显齿蛇葡萄总黄酮直接作用于金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌时有明显的抑菌作用，特别对临床分离金黄色葡萄球菌作用更强；显齿蛇葡萄总黄酮局部用药时，药物浓度达抑菌浓度以上，对某些细菌的抑菌作用优于华素片（西地碘）[21]。显齿蛇葡萄总黄酮还具有一定的体内抑菌作用[21]。广西藤茶提取物APS 对金葡菌、MRSA 的TdR、UR合成均有明显的抑制作用，但对绿脓杆菌的TdR、UR的合成无明显的抑制作用[22]。熊大胜等[23]通过体外抑菌试验表明，显齿蛇葡萄嫩茎叶提取物对金黄葡萄球菌、枯草杆菌均有很强的抑制作用，对黑曲霉、黄曲霉、青霉、交链霉均有不同程度的抑制效果。
2.3抗炎、镇痛
张亚兵[24]研究发现蛇葡萄素能减轻三硝基苯磺酸/乙醇诱导的大鼠试验性结肠炎，其作用机制与蛇葡萄素下调结肠NF-kB p65表达、Th1促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和上调Th2抑炎性细胞因子IL-10有关。Hou等[25]分析发现显齿蛇葡萄中二氢杨梅素通过抑制NF-kB的激活以及p38和JNK的磷酸化来发挥其局部抗炎作用；二氢杨梅素既能抑制LPS处理的小鼠体内促炎性细胞因子水平，如TNF-α、IL-1β和IL-6，也能增加抗炎细胞因子IL-10水平；二氢杨梅素能减少巨噬细胞中一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α和环氧合酶-2（COX-2）的蛋白表达量；二氢杨梅素抑制了经LPS刺激的巨噬细胞NF-kappa B（NF-κB）和IκBα的磷酸化以及p38和JNK的磷酸化。钟正贤等[26]用小鼠耳廓肿胀和小鼠扭体试验研究显齿蛇葡萄提取物的消炎镇痛作用，结果表明其明显抑制小鼠耳廓肿胀，减少小鼠扭体次数，具有抗炎、镇痛作用。林建峰等[27]证实显齿蛇葡萄水提取液对小鼠醋酸性扭体反应和热水反应有一定的镇痛作用，能提高小鼠的痛阈水平。
2.4抗癌作用Jeon等[28]采用体外细胞毒性抑制试验，发现二氢杨梅素对人体常见致癌细胞， 如肺癌 H1299 细胞、白血病 HL-60、K562细胞均有较强的抑制作用。姚欣等[29]通过采用流式 Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡率，研究显齿蛇葡萄提取物对人前列腺癌 LNcap 细胞凋亡的作用，结果表明，藤茶提取物可显著诱导 LNcap 细胞凋亡，在加入提取物24 h后，肿瘤细胞的凋亡率显著上升，且呈量效关系。杨秀芬等[30]分析发现蛇葡萄素与苯并芘合用，可明显诱导CYP1A 1、CYP1A 2基因和谷胱甘肽-S转移酶基因GST-m 1、GST-pi的表达，表明两者合用可以加速苯并芘代谢形成非致癌物而解毒和加速排泄。Zhou等[31]研究显齿蛇葡萄中二氢杨梅素对高转移性人乳腺癌MDA-MB-231细胞的细胞侵袭作用及其机制发现，二氢杨梅素能够抑制MDA-MB-231细胞的增殖、明胶酶活性和MMP-2/-9蛋白质表达水平，并抑制MMP-2/-9 mRNA的表达水平；二氢杨梅素抑制MDA-MB-231细胞的侵袭来对抗癌细胞，侵袭的抑制可能与MMP-2/-9蛋白表达水平的下降有关。Zhao等[32]研究发现显齿蛇葡萄中二氢杨梅素（DHM）潜在的抗肿瘤活性与p38 MAPK和AMPKα/ GSK-3β/ Sox2信号通路有关，且一些患者化疗后出现较低的p-AMPK表达量，表明DHM可以成为治疗骨肉瘤的候选药。Zeng等[33]评估显齿蛇葡萄中DHM在细胞增殖、细胞周期分布和人类黑色素瘤SK-MEL-28细胞系中细胞凋亡的作用发现，DHM可作为一个抑制黑色素瘤细胞增长的新型有效的候选药物。此外，Xia等[34]研究发现二氢杨梅素诱导的自噬抑制了HepG2细胞的细胞增殖，其机制参与抑制mTOR的激活和调节相关的上游信号通路。
2.5降血脂、降血糖
显齿蛇葡萄具有明显的降血脂作用，陈玉琼等[35]研究恩施高硒藤茶水提取物（ESTC）发现，ESTC对大鼠TC、TG有明显的降低作用，对HDL-C有明显的升高作用，说明 ESTC 对试验大鼠有辅助降血脂作用；人体临床试验表明，试验组服用ESTC 30 d后，受试组血清胆固醇、甘油三酯明显下降，与试用前及对照组比较，差异极显著，说明ESTC对人体也具有辅助降血脂的功能。梁柱第等[36]研究发现藤茶双氢杨梅素对动脉粥样硬化具有一定的防治作用，其作用机制是通过改善动脉粥样硬化大鼠炎症因子水平，抑制sPLA2-II AmRNA 的表达。黄先菊等[37]研究蛇葡萄素对2型糖尿病大鼠的降糖作用发现，高、低剂量蛇葡萄素均能降低2型糖尿病大鼠的血糖水平。由于骨骼肌胰岛素抵抗（SMIR）在2型糖尿病的发病机理中起着重要的作用，Shi等[38]研究二氢杨梅素对SMIR的影响及其机制表明，二氢杨梅素可通过由AMPK信号通路的激活诱导的自噬来改善SMIR，从而给2型糖尿病的治疗带来新思路。Jiang等[39]研究二氢杨梅素对甲基乙二醛诱导的PC12细胞中氧化应激和葡萄糖转运活性影响及其相关机制发现，二氢杨梅素能够抑制PC12细胞中氧化应激，平衡葡萄糖代谢；二氢杨梅素降低GLUT4的转运功能障碍，提高Glo-1和 p-AMPKα的表达量；二氢杨梅素能够保护PC12细胞抵抗甲基乙二醛诱导的细胞凋亡和糖代谢紊乱，成为一种新型治疗糖尿病患者脑病的候选试剂。
2.6保肝作用
Murakamia等[40]研究大鼠的D-氨基半乳糖诱导的肝损伤发现，显齿蛇葡萄茎和叶中保肝作用的主要成分是二氢杨梅素，含有1%的50%乙醇提取物和0.1%二氢杨梅素的食物显著地抑制了LDH、ALT、AST、α-维生素E水平和半乳糖胺引起的GSG/ GSSH的增加。徐静娟等[41]采用《保健食品检验与评价技术规范》提供的方法，研究从显齿蛇葡萄中二氢杨梅素的生物功效，发现二氢杨梅素能够有效地预防乙醇性肝损伤；二氢杨梅素毒性很小，对小鼠灌胃30 d 后能有效地阻止乙醇导致的肝脏GSH耗竭和MDA升高，能降低TG含量，减轻肝细胞脂肪变性。Chen等[42]研究二氢杨梅素对非酒精性脂肪肝病人的葡萄糖和脂质代谢，炎症介质以及几个生物指标的影响，并进行了双盲临床试验，结果表明，二氢杨梅素的补充可改善非酒精性脂肪肝疾病患者的糖脂代谢以及各种生化参数，其治疗效果可能归因于其可改善胰岛素抵抗，降低肿瘤坏死因子-α、细胞角蛋白-18和成纤维细胞生长因子-21的血清水平。
2.7增强免疫
阎莉等[43]报道显齿蛇葡萄总黄酮通过提高正常小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，促进血清溶血素和补体C3的生成，增加总补体活性，能够增强正常小鼠的免疫功能。曾春晖等[44]分析发现广西藤茶提取物APS可以明显提高小鼠的脾脏指数，增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的功能，增强淋巴细胞的增殖反应，增加溶血素抗体水平和2，4-二硝基氯苯诱导的小鼠耳肿胀，使小鼠免疫增强。此外，藤茶多糖也具有增强荷瘤小鼠免疫能力的作用[45]。
2.8抗病毒阎莉等[46]研究藤茶中APS的体内抗鸭乙肝病毒作用表明，APS对感染鸭血清DHBV-DNA水平均有显著的抑制作用，且停药3 d未见明显的反跳现象，说明APS有抑制乙肝病毒的作用。此外，藤茶还能防止敏感细胞感染艾滋病病毒（HIV-1），显著降低HIV-1P24抗原的表达，干扰HIV-1SF33吸附到MT-4细胞[47]。
2.9其他作用
方会龙等[48]研究显齿蛇葡萄提取物对血吸虫病肝纤维化的治疗作用表明，其提取物可改善血吸虫病肝脏形态及肝纤维化小鼠肝组织结构，减轻肝纤维化程度，对血吸虫病肝纤维化有明显的治疗作用。陈立峰等[49]研究显齿蛇葡萄总黄酮抗口腔黏膜溃疡的作用发现，显齿蛇葡萄总黄酮能使表皮葡萄球菌性、乙酸性口腔黏膜溃疡模型的溃疡直径明显缩小，炎症指数降低，表明显齿蛇葡萄总黄酮有减轻口腔黏膜溃疡炎症、促进溃疡愈合的作用。Meng等[50]对新生大鼠心肌细胞用二氢杨梅素预处理（0～320 μmol/L），随后用Ang II（100 nmol/L）刺激24 h，通过细胞表面分析来评价肥大的程度，结果表明，二氢杨梅素对Ang II诱导的心肌细胞肥大有抗氧化活性衰减作用，且其衰减与以NO依赖方式的抗氧化活性有关。高辉等[51]研究二氢杨梅素对运动耐力的影响发现，二氢杨梅素具有抗疲劳作用，这一作用可能与其抑制组织的过氧化水平有关。潘人琦等[52]证实醉酒小鼠给予二氢杨梅素后，显著缩短了醒酒时间，说明二氢杨梅素具有一定的防醉解酒作用。
3小结与展望
显齿蛇葡萄含有黄酮类、酚类、甾体类、多糖类、挥发油类等多种化学成分，其中二氢杨梅素为主要的功效成分，且含量高。药理作用广泛，包括抗氧化、抑菌、抗炎镇痛、抗癌、抗病毒、降血脂、降血糖、保肝以及增强免疫等作用。在我国显齿蛇葡萄资源丰富，但绝大部分资源主要用于制备粗加工茶饮料产品，其开发利用度不高。目前，显齿蛇葡萄还没有被列入国家药典，但这些药理作用为显齿蛇葡萄的临床应用以及新产品的开发奠定了基础。显齿蛇葡萄作为一种药食两用的植物，资源丰富，具有很好的开发前景。
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作者：刘慧颖 崔秀明 刘迪秋