代谢组学工程研究中心范文第1篇
1 药物代谢的过程
药物代谢的主要器官是肝脏, 但也有部分药物在肾脏、肺、皮肤、血液、胃肠道和其他组织器官中进行代谢。某些药物在肝内、肝外均有代谢, 如红霉素、氨基比林、阿糖胞苷环等, 而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定组织进行。药物在体内的生物转化分为2个步骤:第一步骤代谢反应称为I相反应, 药物经氧化、还原、水解后连接某些基团[2], 使药物亲水性和极性增强;第二步骤代谢反应称为Ⅱ相代谢反应, 也是药物代谢研究的主要目的, 是指药物与一些大分子内源性物质 (如甘氨酸、葡萄糖醛酸、硫酸等) 结合或经乙酰化、甲基化后排出体外。药物一般先经I相反应再发生Ⅱ相反应, 但有时也可反过来。
2 体内药物代谢研究的意义
体内药物代谢研究的意义主要是了解药物在体内的代谢过程及预测药物在体内代谢特征, 研究体内药物相互作用的机制, 为临床提供高效低毒的药品。 (1) 进行药物代谢的研究可以通过药物对代谢酶是否有抑制或诱导作用, 药物所产生的代谢物是否具有药理活性和毒性, 从而了解药物的代谢途径及可能影响药物性质的理化、基因、病理因素, 预测药物在人体内的代谢特征, 为正确的筛选新药及合理应用提供理论依据。 (2) 药物的体内相互作用包括药动力学与药效学的相互作用。多数情况下, 临床上选择药物合用是为了利用药效学的协同作用以提高治疗效果或减小副作用。药物进入体内后伴有代谢、吸收、分布、清除环节的药动力学相互作用。代谢酶的抑制和诱导对药物作用的影响最大, 约占药动力学相互作用的40%[3]。因此, 应加强药物代谢过程中相互作用对药效和毒副反应的研究, 从药物抑制或诱导作用的强弱、治疗指数高低、药物与酶发生作用的性质、经此酶代谢的程度等多个方面综合考虑, 以确保用药的安全性和有效性。
3 药物代谢研究的实验模型
研究药物代谢的实验模型主要用于药物的体外高通量代谢特性筛选, 包括:动物、动物器官、转基因动物、纯化的人体酶等, 以确证药物代谢途径及相关代谢酶和药物之间可能的代谢性相互作用等。常用的药物研究代谢实验模型有: (1) 用于模拟人肠道药物吸收与代谢的模型, 如Caco-2和MDCK细胞模型、P-gP、MRP等重组酶; (2) 动物肝脏微粒体药物代谢酶及其诱导与抑制模型、人肝微粒体及其药酶抑制模型; (3) 用于模拟人肝药物代谢的UGTs、CYPs、STs的重组酶和原代肝细胞模型; (4) 核受体介导的药物代谢酶诱导模型; (5) 动物离体或在体器官药物吸收与代谢模型[4]。
4 药物代谢研究现状与新药研制
上世纪80年代, 特非拉定作为一种新型抗过敏药物问世以来, 其治疗效果毋庸置疑, 但在美国临床应用13年后终因其具有心脏毒性反应而停止使用;上世纪末, 美贝地尔问世, 在临床上对治疗高血压与心绞痛有显著疗效, 但使用不到1年即停止使用, 原因是美贝地尔是强效药酶 (CYP3A4) 抑制剂, 与许多药物特别是心血管药物联合使用时, 因药物代谢相互作用而产生不良反应, 且有的反应极为严重。据报道, 目前, 在新药研发中, 有许多药物是由于药物代谢及其动力学性质问题而被淘汰的, 以致新药开发成功率低。加强药学领域中药物代谢研究, 对提高药物的疗效与降低毒副作用具有重要的意义, 如在新药研制时, 可合成有效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获得新的候选物等, 使新药研制更具开发价值。我国国家新药审评中心对新药研制发布了“化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则”。药物代谢研究资料已成为世界范围新药申请注册的必备条件。
综上所述, 进入21世纪后, 由于医药界对药物的体内代谢过程有了更加深入的认识, 药物代谢研究资料已成为世界范围新药申请注册的必备条件, 给药物代谢研究领域带来了巨大挑战, 同时也带来了极大的发展机遇。加强药物代谢过程中相互作用对药效和毒副反应的研究, 从药物抑制或诱导作用的强弱、治疗指数高低、药物与酶发生作用的性质、经此酶代谢的程度、代谢产物的活性等多个方面综合考虑, 以确保用药的安全性和有效性。除此之外, 随着科技的发展, 药物代谢的研究也越来越深入, 了解转运体的基因变化和微小药物代谢酶对个体环境的响应, 将构筑控制人类对药物反应的数据库。将来, 药物代谢研究的问题也更加深入, 包括: (1) 药物对药物转运体和药物代谢酶等生物分子的诱导和抑制机理; (2) 药物转运体和药物代谢酶的基因变异及变异体的结构与功能; (3) 与药物代谢有关的个体药物毒副反应的作用机制; (4) 应用药物代谢与药动力学、药效学、毒理学关系, 了解疗效和药物安全性的个体差异; (5) 应用药物代谢学理论对新药物的设计与结构修饰进行指导。
摘要：药物代谢学是药理学和生物化学的分支学科, 是近年来迅速发展起来的一门新兴学科, 主要目的是通过对药物代谢的途径、稳定性、由代谢引起的药物相互作用、参与代谢的酶及动力学参数等问题的研究, 对药物的治疗效果与毒性进行分析, 为临床提供高效低毒的药品。随着药物代谢研究范围不断扩展, 涉及面越来越广泛, 从药学基础研究、药物代谢酶和转运体基因组学, 从临床药物代谢动力学到新药研制、指导药物设计与结构修饰, 以及个体化治疗用药指导、体内药物生物转化途径与代谢物研究、药物吸收转运、药物代谢的调节与代谢作用机理等多个方面进行研究。目前, 药物代谢研究资料已成为世界范围新药申请注册的必备条件。
关键词：药物代谢,临床药学,药动力学,药理学
参考文献
[1] YU L, LU S, LIN Y, et a1.Carboxyl-glucuronidation of mitiglinide by human UDP-glucuronosyltransferases[J].Blochem Pharma-col, 2007, 73:1842～1851.
[2] Purnapatre K, Khattar SK, Saini KS.Cytochrome P450s in the development of target-based anticancer drugs[J].Cancer Lett, 2008, 259:1～15.
[3] Yu L, Zeng S.Transport characteristics of zolmitriptan in a human intestinal epithelial cell line Caco-2[J].J Pharm Pharmacol, 2007, 59:655～660.