重症肝炎、肝衰竭用核苷类抗病毒治疗已经取得了肯定的疗效, 然而重症肝炎肝衰竭病情危重, 最需要的是抢救他们的生命, 治疗措施要有回天之力。从许多自限性的甲肝、戍型重度甚至重症肝炎患者随着1周病毒血症的消失而病情就迅速好转来看, 只要病毒迅速消除就能扭转危重, 抢救患者, 因此, 我们设想当前最强的恩替卡位可能有抢救的作用, 从2006年开始立项探索恩替卡韦对慢性乙肝肝衰竭的疗效、安全性及是否有救治作用, 分析探讨如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
所有64例病例均为我院感染病科2006年至2010年住院治疗的病毒性乙型重型肝炎患者, 排除合并其它病毒感染。诊断标准参照2000年第10次全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》所制定的标准[1], 即总胆红素≥171μmol/L, 凝血酶原活动度≤40%, 所有入选病例均为重型肝炎的病例。随机将病例分为恩替卡韦治疗组 (简称治疗组) 32例, 男26例, 女6例, 平均年龄 (41.6±7.7) 岁, 平均病程 (16.4±5.3) 年;非恩替卡韦治疗组 (简称对照组) 32例, 男24例, 女8例, 平均年龄 (39.9±8.4) 岁, 平均病程 (15.7±5.8) 年。2组患者入院时的肝功能 (Tb、DB、ALT、AST、Alb等) 、乙肝DNA定量, 凝血酶原时间以及一般情况如年龄、性别等, 经过统计学检验, 差别无显著性 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 治疗方法
所有病例采用一般支持治疗 (如血浆、白蛋白等) , 护肝治疗 (如阿拓莫兰、甘草酸二胺、促肝细胞因子等) , 维持内环境平衡等综合治疗方案。对照组不使用抗病毒药物 (包括干扰素、核苷类似物等) , 只采用上述同类综合治疗;治疗组在综合治疗的基础上加用上海施贵宝公司生产的ETV 0.5mg qd治疗, 原则上嘱持续应用至少2年以上、酌情延长。
1.3 检测方法
1.3.1 肝功能主要指标
美国Beckman-DU全自动生化分析仪检测总胆红素 (Tb) 、丙氨酸转氨酶 (ALT) 、天冬氨酸转氨酶 (AST) 、血浆白蛋白 (Alb) 等, 由我院检验中心操作。
1.3.2 HBV血清标志物
HBV M用华美公司生产的ELISA试剂盒检测;乙肝病毒DNA定量用深圳匹基公司试剂盒检测。
1.4 观察指标
(1) 为密切观察是否有救治意义, 因而2个月内每周复查1次肝功能 (Tb、DB、ALT、AST、Alb等) 、凝血酶原时间 (PT) 及HBVDNA定量, 分析8周内每周的疗效变化及ETV是否具抢救意义; (2) 每2周复查1次HBV M。疗效的判定:治愈:肝功能TB、ALT、AST以及PT复常;有效:肝功能TB、ALT、AST至少下降30%以上, ALB上升, PT缩短5s以上;无效:未达到有效或者死亡者。
1.5 统计学分析
数据均以均数±标准差 (x-±s) 表示, 组间差异采用t检验, 治愈率的比较采用χ2检验, 所有数据采用SPSS 11.5统计软件分析。
2 结果
2.1 肝功能变化
2组患者的Tb、ALT、AST、Alb、PT变化, 见表1。各组内治疗前、后1～6周Tb、ALT、AST、PT比较, 差异有S级显著性 (P<0.01) , Alb比较, 差异无显著性 (P>0.05) 。治疗组与对照组之间治疗后1～2周TB、PT、Alb比较, 差异无显著性 (P>0.05) , 治疗组与对照组之间治疗后3～8周Tb、ALT、AST、PT比较, 差异有显著性 (P<0.05) , 而Alb比较, 差异无显著性 (P>0.05) 。
注:治疗前后组间比较, *P<0.05
2.2 HBVDNA变化
见表2。对照组病例治疗前后HBVDNA定量差异无显著性 (P>0.05) , 治疗组病例治疗前后HBVDNA定量差异有显著性 (P<0.05) 。
2.3 疗效变化
2组患者6周时总体疗效, 见表3, 临床上观察体会到治疗组疗效较好, 疾病的高峰提前渡过, 多数治疗组患者10d～2周时出现恢复趋势, 病情较容易控制和顺利恢复, 从表3看, 治疗组比对照组疗效稍好, 经统计分析, 差异有显著性 (P<0.05, χ2=2.744) 。
3 讨论
乙肝肝衰竭目前还是以综合治疗为主, 缺乏高效的抢救药物, 激素由于感染等副反应而受到争议、不能常规用于重症肝炎的抢救, 而重症肝炎肝衰竭病情危重, 最需要的是抢救他们的生命, 治疗措施要有回天之力。在目前的综合措施中, 谁最有力、能否起到抢救的作用尚无肯定说法。在慢性非重症肝炎治疗中起到关键作用的核苷类抗病毒药在肝衰竭中究竟能起到什么样的作用地位也确实需要进一步的循证医学证据。经验上, 从许多自限性甲肝、戍型重症肝炎患者1周左右病毒血症消失病情就迅速好转来看, 早期病毒迅速消除确实能能扭转重症肝炎 (虽然乙肝还有免疫病理机制不同) 而挽救患者。因此, 我们设想当前最强的恩替卡韦可能有抢救的作用而提出抗病毒药的抢救作用的的概念。从2006年开始立项探索恩替卡韦对慢性乙肝肝衰竭的疗效、安全性及是否有救治作用。本组患者在临床上观察到:治疗组多数患者在ETV应用后10d～2周就出现恢复态势, 疾病的高峰似乎较快渡过, 此后病情较容易控制、继续加重者减少, 总体体会有改善, 从表3数据看, 也显示比对照组疗效较好, 有显著性差异 (P<0.05) 。与对照组肝功能比较发现:在第1～2周时肝功能:TB、ALT、AST、PT数值有所降低, 但统计分析指标的差异无显著性 (P>0.05) 。然而, 进一步深入对比分析发现:在第3～6周时治疗组TB、ALT、AST、PT就与对照组差异有显著性 (P<0.05) , 而此时同步HBVDNA的降低也有显著性差异 (表2) , 而且在第3～4周时HBVDNA定量已经降为≤104CP/mL, 即病情同步改善且都具有显著性差异, 显示第3～4周时ETV的治疗作用, 提示抗病毒作用的重要性和抢救作用。
关于抢救意义的分析探讨:有的学者认为:HBV是肝衰竭的始发因素, 抑制病毒复制, 可改善肝功能和肝组织病变, 减轻和阻止乙肝肝功能衰竭的发生和发展;也有学者认为, 重肝发生过程中HBV只是启动因素, 免疫病理损伤是关键, 而且在急性重肝时, 强烈的免疫反应有一定的清除病毒作用[2,3], 因此, 肝衰竭的抗病毒治疗是否有抢救意义需研究探索。慢乙肝抗病毒治疗是关键已是共识[4]。本人认为肝衰竭抗病毒治疗的争论实质上就是有无抢救意义以及是否必要、及早和常规使用的争论。本研究显示:在第1～2周时TB、ALT、AST、PT数值虽有所降低, 但统计分析指标的差异无显著性 (P>0.05) 。提示第1～2周未显示明显的抢救意义。但详细分析发现: (1) 当第3～4周HBVDNA≤104CP/mL时, 治疗组与对照组的TB、ALT、AST、PT比较就具有显著性差异 (P<0.05) , 而第1～2周时HBVDNA还是>104CP/mL (临床体会到一般HBVDNA≤104CP/mL时炎症活动趋于好转甚至静止) , 所以第1～2周时指标差异才无显著性, 显示不出抗病毒治疗的抢救作用, 也进一步提示现有的抗病毒药可能还不够强不够快, 未能使HBVDNA在1～2周的短期内降低到104CP/mL以下、促使病情缓解, 所以, 寻找更强更快的特效药物或方法可能有抢救作用。鉴于重肝主要发病机制免疫病损, 可能联合强有力的抑制免疫病损的药物如激素, 双管齐下也许会有更好的抢救作用; (2) 一般重症肝炎第3～4周仍然是疾病的高峰危重期, 但本组资料显示:第1～2周才是肝功能损害的高峰期, 第3～4周时随着抗病毒作用使HBVDNA≤104CP/mL, 临床及肝功能开始好转、呈恢复态势, 第3～4周时危重高峰已经渡过, 所以, 强力的ETV有抢救作用。当然, 乙肝抢救作用的标准还存在探讨, 本人认为在当前还没快速清除HBV的特效药物之时, 1个月内疗效有显著性差异应被认为属于有抢救作用。本组资料安全性观察也发现:ETV治疗64例重症肝炎患者, 未发现药物过敏反应及其他副反应, 显示ETV治疗重症肝炎是安全的。
总之, 结果提示恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎、肝衰竭, 可以改善肝脏功能, 短期1～2周治疗效果数据虽无显著性差异, 但3～4周时组间疗效有显著性差异, 使重肝的危险高峰期提前渡过, 提示有救治作用。当然, 抢救作用的标准还有待进一步认识和探讨。
摘要：目的 探讨恩替卡韦对慢性重症肝炎的疗效和抢救作用。方法 对64例慢性乙型重型肝炎患者分为对照组 (32例) 和治疗组 (32例) , 分别采用综合治疗和加用恩替卡韦 (ETV) 的治疗 (0.5mgqd) , 每周观察肝功能 (Tb、ALT、AST、Alb、PT) , HBVM及HBVDNA, 以及患者显示疗效的时间节点、好转率, 进行统计分析。结果 恩替卡韦治疗者降低HBVDNA较明显, 1～2周为疾病高峰, 3～4周高峰渡过、肝功能改善有显著性差异, 好转率不断增加。结论 一般重肝3～4周仍然疾病高峰, 但ETV治疗组3～4周肝功能改善、组间疗效差异有显著性, 提前渡过危险期, 提示有一定的抢救作用。
关键词：恩替卡韦,慢性重型肝炎,乙型肝炎病毒,抗病毒治疗
参考文献
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[3] Arora G, Keeffe EB.Chronic hepatitis B with advanced fibrosis or cirrhosis:impact of antiviral therapy[J].Rev Gastroenterol Disord, 2007, 7 (2) :63～73.
[4] 中华医学会感染病分会, 肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南 (2010年更新版) [J].中华肝脏病杂志, 2010.