吡啶衍生物范文

吡啶衍生物范文（精选2篇）

吡啶衍生物 第1篇

电压门控钠离子通道 (VGSCs) 是跨膜蛋白质, 对中枢和外周神经系统这两个神经元的兴奋起关键作用。该族至少包括9种不同的通道, 并且受周围产生和扩散的动作电位控制的, 其中Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9是目前治疗疼痛的最好靶点。辉瑞公司在研究电压门控钠离子通道 (VGSCs) 是发现了一个新的芳基吡啶衍生物PF-1247324[2], 它和癫痫药物拉莫三嗪结构类似, 它是选择性的Nav1.8抑制剂。

文献[3]报道了其千克级制备路线。我们在研究其衍生物的过程中, 按照该方法在制备毫克级别时几乎没有得到产物, 大部分为2, 3, 5-三氯苯硼酸脱去硼酸的副产物 (Scheme 1) 。

在查阅文献的基础上我们设计了一条全新的合成路线 (Scheme 2) , 从头合成PF-1247324的衍生物。

试剂和反应条件:a:n-Bu Li, DMF, -78℃, THF;b: (三苯基亚正膦基) 乙醛, CH3CN, 回流;c:叠氮乙酸甲酯, Na OCH3, Me OH, -5℃;d:PPh3, THF;e:Bn NCO, toluene;f:toluene, 回流。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BRUKER AV-400型核磁共振仪 (TMS为内标) ;ESI-Ms Agilent G1956B单四级杆质谱仪;柱色谱及薄层色谱硅胶均为青岛海洋化工产品, 其他试剂均为市售化学纯或分析纯。柱层析所用比例为体积比。

1.2 化合物的合成

(1) 实验1:叠氮乙酸甲酯的合成

将溴乙酸甲酯 (10.7 g, 70 mmol) 溶于丙酮110 m L中, 在0℃以下, 滴加Na N3 (11.4 g, 175 mmol) 的水60 m L溶液, 滴加完毕, 加热回流4 h, TLC检测至反应完毕。加入乙酸乙酯100 m L提取, 水相用乙酸乙酯50 m L萃取一次, Mg SO4干燥, 过滤, 浓缩得到产品 (8.19 g, 收率:100%) , 不用纯化直接投入下步反应。

(2) 实验2:2, 3, 5-三氯苯甲醛 (1) 的合成[4]

将1, 2, 4-三氯苯 (18.1 g, 100.0 mmol) 溶于干燥的四氢呋喃200 m L中, 冷至-78℃, 加入2.5 M的正丁基锂的正己烷溶液 (44 m L, 110.0 mmol) , -78℃反应1 h, 然后加入DMF (36.5 g, 500.0 mmol) , 缓慢升至室温, 继续反应5 h。反应结束后加入冰水, 乙酸乙酯100 m L×2萃取, 浓缩, 干燥得粗品, 正己烷重结晶, 得黄色固体 (14.96 g, 71.6%) 。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ10.41 (s, 1H) , 7.79 (d, J=2.54 Hz, 1H) , 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H) .ESIMs m/z:208.9[M+H]+。

(3) 实验3: (E) -3- (2, 3, 5-三氯苯基) 丙烯醛 (2) 的合成[5]

将2, 3, 5-三氯苯甲醛 (10.5 g, 50.0 mmol) 和 (三苯基亚正膦基) 乙醛 (15.2 g, 50.0 mmol) 溶于无水乙腈200 m L中, 冷热回流, TLC检测, 原料反应完全后冷却, 旋干, 柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯=10∶1) , 得黄色固体 (8.07 g, 68.7%) 。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ9.81 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=16.0 Hz, 7.5 Hz, 1H) ;ESIMs m/z:234.9[M+H]+。

(4) 实验4: (2Z, 4E) -甲基2-叠氮-5- (2, 3, 5-三氯苯基) 戊-2, 4-二烯酸酯 (3) 的合成

将 (E) -3- (2, 3, 5-三氯苯基) 丙烯醛 (4.70 g, 20.0 mmol) 和叠氮乙酸甲酯 (6.90 g, 60.0 mmol) 溶于Me OH 50 m L中, 冰盐浴冷至下-5℃, 缓慢滴加Na OCH3 (3.24 g, 60.0 mmol) 的甲醇溶液50 m L。滴加完毕后保温反应2 h, 加入冰水混合物60 g, 用乙酸乙酯60 m L×2萃取, 合并有机相, Mg SO4干燥, 过滤, 浓缩, 柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯=10∶1~5∶1) 得到产品黄色固体 (4.51 g, 收率:68%) 。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ7.55 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J=5.4 Hz, 1.2 Hz, 2H) , 6.72~6.77 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) ;ESIMs m/z:331.9[M+H]+。

(5) 实验5: (2Z, 4E) -甲基5- (2, 3, 5-三氯苯基) -2- ( (三苯基正膦亚基) 氨基) 戊-2, 4-二烯酸酯 (4) 的合成

将 (2Z, 4E) -甲基2-叠氮-5- (2, 3, 5-三氯苯基) 戊-2, 4-二烯酸酯 (3.32 g, 10.0 mmol) 溶于甲基叔丁基醚30 m L, 加入PPh3 (2.62 g, 10.0 mmol) 室温反应, TLC检测, 反应结束。旋干溶剂, 加入正己烷20 m L, 搅拌30 min, 过滤, 干燥, 得黄色固体 (4.71 g, 收率:83.2%) 。不再继续纯化, 直接用于下步反应。

(6) 实验6: (2Z, 4E) -甲基2- ( ( (苯甲基亚氨基) 亚甲基) 氨基) -5- (2, 3, 5-三氯苯基) 戊-2, 4-二烯酸酯 (5) 的合成

将 (2Z, 4E) -甲基5- (2, 3, 5-三氯苯基) -2- ( (三苯基正膦亚基) 氨基) 戊-2, 4-二烯酸酯 (4.52 g, 8.0 mmol) , 溶于甲苯45 m L中, 加入苄基异氰酸酯 (0.95 g, 8.0 mmol) , 室温反应, LC-Ms检测, 反应结束后, 直接下一步反应。ESIMs m/z:421.1[M+H]+。

(7) 实验7:甲基6- (苯甲基氨基) -5- (2, 3, 5-三氯苯基) 甲基吡啶酸酯 (6) 的合成

将实验6中的甲苯溶液加热回流反应36 h, 旋干甲苯溶液, 柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯=10∶1~3∶1) 得淡黄色固体 (2.25 g, 收率:67%) 。1H-NMR (DMSO, 400 MHz) :δ7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.24~7.35 (m, 5H) , 7.17~7.20 (m, 1H) , 6.72~6.75 (m, 1H) , 4.46~4.62 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) ;ESIMs m/z:421.0[M+H]+。

2 结果与讨论

2, 3, 5-三氯苯甲醛的合成按照文献报道的方法, 以1, 2, 4-三氯苯为原料, 通过正丁基锂拔氢后和DMF反应得到。反应粗品经过LC-Ms检测, 产物是2, 3, 5-三氯苯甲醛和2, 4, 5-三氯苯甲醛的混合物, 其中2, 4, 5-三氯苯甲醛大概有10%左右, 两个产物极性差别很小而且极性较小。通过摸索我们用正己烷重结晶得到单一异构体的产物。 (E) -3- (2, 3, 5-三氯苯基) 丙烯醛的合成按照文献利用无水氯仿做溶剂, 产物收率只有10%左右, 在反应的过程中有不溶物, 因此我们寻找了多种万能溶剂, 发现乙腈的反应效果较好, 以68.7%的收率的到了单一构型的化合物。产物完全为 (E) 式结构, 可以通过核磁的耦合常数确认。

叠氮化合物3和三苯基膦经过经典的Staudinger反应得到膦亚胺中间体, 然后和苄基异氰酸酯发生杂Wittig反应得到重要的环化反应前提碳二亚胺化合物5。化合物5通过分子内的电环化关环反应得到中间体, 该中间体经过分子内的1, 3-质子转移得到目标化合物6。在反应过程中经过TLC和LC-Ms检测反应过程中发现:化合物5通过分子内的Diels-Alder反应得到中间体是一个相对较快的过程, 而分子内1, 3-质子转移转化为最终产物的过程较慢, 是该反应步骤的限速过程。该部分可能的反应机理见Schem 3。

3 结论

本文以1, 2, 4-三氯苯为其实原料, 用正丁基锂拔氢和DMF反应引入醛基, 2, 4, 5-三氯苯甲醛发生Wittig反应, 得到不饱和醛, 然后和叠氮乙酸甲酯反应生成二烯酸酯。二烯酸酯经过经典的Staudinger反应、杂Wittig反应、电环化反应和分子内1, 3-质子转移得到目标化合物苯基-2-胺基吡啶类化合物。从机理上来看, 该方法是通用的。该方法对合成难以通过偶联方式来合成苯基-2-胺基吡啶类化合物提供了一种新的思路。

参考文献

[1]Hille, Bertil.Ion channels of excitable membranes, Third Edition.[M].Sinauer Associates Inc., 2001:5.

[2]Lane, C.A.L., Maw, G.N., Rawson, D.J., et al.Pyridine derivatives.WO:2006011050[P].2006-02-02.

[3]Jonathan, F.M., Adam, T.G., Melanie, S.G., et al.Optimisation of Permanganate Oxidation and Suzuki-Miyaura Coupling Steps in the Synthesis of a Nav1.8 Sodium Channel Modulator[J].Org.Process Res.Dev., 2010, 14 (1) :263-271.

[4]Burton, A.J., Cardwell, K.S., Fuchter, M.J., et al.Tetrahedron Lett., 2003, 44 (30) :5653-5656.

哨苯吡啶治疗肺心病心衰疗效观察 第2篇

【关键词】哨苯吡啶；肺心病心衰；疗效

【文章編号】1004-7484（2014）03-01172-02

肺心病心衰即是因肺源性心脏病而引起的心力衰竭，多见于右心衰竭，表现为颈静脉怒张、肝肿大有压痛、心悸、呼吸困难明显，紫绀严重，肝颈静脉回流呈阳性，可出现腹水及下肢浮肿等。笔者在医疗实践中应用综合治疗加服硝苯吡啶治疗肺心病心衰疗效显著，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料：将50例肺心病心衰患者随机分为两组，治疗组30例，对照组20例，均为我院2008年1月～2012年1月的患者，参照全国肺心病诊断标准，明确诊断为慢性支气管炎，肺心病，右心衰竭。治疗组30例，其中男20例，女10例，年龄80～93岁，病程12～22年。对照组20例，其中男14例，女6例，年龄79～93岁，病程11～22年。

1.2治疗方法：治疗组采用抗生素、扩张支气管、祛痰利尿及小剂量强心剂、吸氧等综合治疗，加服硝苯吡啶5～10mg，每日3次口服。2～4周为一疗程。对照组仅用以上综合治疗。在应用药物后注意观察血压、心率、肺部罗音、肝脏大小、尿量、下肢浮肿、心电图及电解质等情况。

1.3疗效评定标准：显效：咳喘症状显著减轻或消失、肺部罗音显著减少或消失、紫绀消失、颈静脉无怒张、肝脏恢复正常大小、尿量正常、下肢浮肿消退；有效：咳喘减轻、肺部罗音减少、紫绀消失、颈静脉轻度怒张、肝脏肿大及下肢浮肿减轻；无效：上述症状体征无改善。

2结果

经过治疗后，治疗组30例患者中，显效18例，有效10例，无效2例，总有效率93.3%；对照组20例患者中，显效6例，有效7例，无效7例，总有效率65%。两组患者治疗过程中治疗组患者未出现并发症，对照组患者中有1例出现轻度头痛、头胀、面部潮红。3～5天后症状消失，无需停药，无其它严重副作用。

3讨论

肺心病心力衰竭是由于肺组织、胸廓或肺血管的慢性病变所致的肺循环阻力增加，肺动脉高压，进而引起右心室肥厚、扩张，失代偿后导致的心力衰竭，通常表现为右心衰竭。但是由于老年肺心病患者往往同时合并有高血压病、冠心病，加上长期缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒、血液粘稠度增加等因素，使得左心负荷增加，以至于同时伴有不同程度的左心增大和左心衰竭。

3.1肺心病心衰病因与病理

能引起慢性肺心病的基础疾病很多，归纳起来可分为三类。在我国城乡慢性支气管炎，阻塞性肺气肿是引起肺心病的最常见原因，占80%～90%。气道和肺泡疾病如慢性支气管炎，支气管哮喘和支气管扩张等慢性支气管疾病，随着病程的延长可以形成慢性阻塞性肺气肿，是慢性肺源性心脏病心力衰竭的最常见的原因，约占80％以上。慢性肺病患者中最多见的病理变化是支气管的慢性炎症性改变，如支气管粘膜充血，水肿，粘膜固有层及粘膜下有程度不同的淋巴细胞、浆细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润；纤毛柱状上皮的纤毛呈现合拢、稀疏、倒伏或脱失；支气管腺体肥大、增多，粘液分泌亢进。这些改变可导致支气管管壁增厚、管腔狭窄、肺体积膨大、苍白而于燥，触之有羽毛感。由于支气管炎及其周围炎的扩展，可发生肺小动脉炎，进而可形成血栓或闭塞。在心脏方面最突出的特征是右心室扩大，这种扩大多从右室流出道开始，右室壁肌肉增厚，心腔扩大，肺动脉圆锥膨隆，心尖钝圆，心前部的大部或全部几为右心室所构成。镜下见右侧心肌纤维肥大、直径变长、间质水肿，肌纤维变性、肌浆溶解及结缔组织增生。相当一部分患者，右心房也显示扩大。有了胸肺疾病之后并不立即发生慢性肺心病，而是要在肺血管床受挤压，肺血管分枝数目显著减少，肺动脉内阻力增加，肺动脉压力升高之后，才能发展成慢性肺心病，到了慢性肺心病阶段，因原有的肺血管病变的影响，右室负荷增加，收缩后心室排空不足，心搏出量减少，逐渐发生右室扩大肥厚，随着右室结构的改变，右室及右房压力升高，以至于右半侧心肌逐渐失去了代偿能力，走向心力衰竭。

3.2肺心病心衰治疗

防治肺心病心衰的诱因：肺心病患者诱发心力衰竭的因素绝大多数为急性呼吸道感染，抗感染治疗应作为主要措施之一。慢性肺心病发生心力衰竭，主要是由于支气管、肺部急性感染加重缺氧和高碳酸血症，氢离子增加导致肺动脉压升高，最后导致右心衰竭。心力衰竭并伴随程度不同的呼吸衰竭，少数病例在急性发作时可发生左心衰竭。并且，肺心病发生心衰常合并水、电解质紊乱、酸碱平衡失调以及消化道出血、肝肾功能损害、休克、心律失常、肺性脑病、多系统器官衰竭和DIC。因而，肺心病心力衰竭的治疗，与其它心衰的治疗有很多不同之处，应采取综合措施。

近年来临床上采用硝苯吡啶口服治疗肺心病心衰，获得满意疗效。硝苯吡啶(硝苯地平)是一种钙离子拮抗剂，降低心肌、血管平滑肌细胞兴奋一收缩偶联中ATP酶的活性，使心肌收缩力减弱，周围血管和冠状动脉扩张。抑制支气管平滑肌收缩，减轻支气管痉挛，改善通气/血流失调，减轻缺氧使肺动脉压下降。另外硝苯吡啶能抑制血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血粘稠度和扩张肾动脉，增加肾血流量，使尿量增多，减轻肺循环阻力，使右心排血量增加，纠正心衰。

在发生心衰的同时可合并心律失常、肾功能衰竭、消化道出血、肺性脑病、DIC、酸碱失衡及水电解质紊乱等并发症。这些并发症往往对心衰产生不利影响，使病情恶化。所以在治疗心衰的同时，必须对其积极、恰当的进行治疗，以取得全面疗效。此外，合理的休息和饮食在肺心病心衰的治疗中亦占有重要的地位。

参考文献：

[1] 李明海,吴春萍. 中西医结合治疗肺心病心衰20例[J]. 光明中医. 2010(06)