替尼泊苷冻干粉针剂属于一种抗肿瘤药物,抗瘤活性较强,能够破坏肿瘤细胞的DNA,在G2以及M期中具有不可逆性阻断作用[1] 。替尼泊苷冻干粉针剂临床中常用于治疗恶性淋巴瘤、神经细胞瘤、中枢神经系统肿瘤等病症[2] 。这种药剂毒性低、脂溶性大,所以在脑瘤治疗中能起到较好作用。
1 试药与仪器
试药:聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、甘露醇、替尼泊苷、注射用水、氯化钠注射液。
仪器:LC solution色谱工作站、SPD-20A紫外检测器、LC-20AT型高效液相色谱仪、SYG-120A型数控灌装机、电子天平、GLZY-0.5B型真空冷冻干燥机、DELTA320p H计。
2 方法与结果
在增溶剂的筛选方面,冻干粉针剂配制溶液中的溶剂为水,容煤量不可过大,所以一般情况下需要通过助溶剂对替尼泊苷的溶解度进行提升。将8%左右的聚氧乙烯蓖麻油和替尼泊苷原料进行混合,通过处方量注射水进行溶解,但最终溶液澄清度并没有改变。聚氧乙烯氢化蓖麻油属于一种非离子表面活性剂,增溶效果较为理想,在脂溶性维生素、疏水性物质等类型水溶液产品的制备中能起到较好作用。所以可将聚氧乙烯氢化蓖麻油作为增溶剂,所配置的溶液较为澄澈,放置一段时间后并未见混浊现象。
在赋形剂的筛选方面,一般当冻干针剂的外观具有洁白、饱满、疏松多孔等特性时,才能更趋近于理想的制备效果,所以一般会在配制药液时加入相应的赋形剂。常用的赋形剂较多,主要包括甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖,甘露糖用量为2%~8%、乳糖用量为1%~7%、蔗糖用量为1%~4%、葡萄糖用量为2%~9%。选用各辅料5%用量作为赋形剂,分别配液后放置12h,观察溶解效果、澄清度、冻干后的样品外观,详见表1。
由相应试验结果可知,采用甘甘露糖所指的的冻干粉剂饱满疏松且表现为白色,所以选用甘露糖作为赋形剂。
在采用正交设计法对处方进行选择方面,对等量递增法进行应用,将A、B、C、D作为参考依据。A指的是原料药浓度、B指的是聚氧乙烯氢化蓖麻油用量、C指的是甘露醇用量、D指的是药液的PH值。质量评价指标主要为制剂溶解性以及含量,之后建立相应的L9(34)正交试验。
实际情况中,从制剂的含量方差看,B因素对正交试验结果有着较大影响,若B因素处于2水平,则制剂含量最高为A1B2C1D3。从制剂的溶解性方差看,A因素影响较大,制剂溶解性为A1B3C3D3。所以在对制剂的含量以及溶解性进行综合考虑后,确定原料液浓度为0.24%、聚氧乙烯氢化蓖麻油用量为2.3%、甘露醇用量为9.0%、药液p H值为5.0%,即最佳工艺处方为A1B3C3D3。
在采用正交设计法对冻干工艺进行选择方面,以EFGH作为参考依据,E指的是预冻温度和时间、F指的是升华干燥温度变化、G指的是升华干燥时间和真空压力、H指的是解析干燥温度和真空压力,之后建立L9(34)正交试验对冻干工艺进行优选。若评价指标为制剂成品收率,则因素影响大小为F>E>G>H;若评价指标为残余水分极差,则因素影响大小为F>E>H>G,所以综合看来,最优冻干工艺组合为E2F3G1H2。
在验证试验方面,选择最优处方A1B3C3D3以及最优冻干工艺E2F3G1H2,以静脉注射方式对小鼠给药,一周后未出现小鼠死亡现象。热原检查中,动物无菌检查表现为阴性,相关指标符合注射剂规定。在体内外抗肿瘤试验中,静脉滴注表面无刺激性、未产生红细胞凝集以及溶血现象。
3 结语
采用最优处方A1B3C3D3以及最优冻干工艺E2F3G1H2制备的替尼泊苷冻干粉针剂在形状、外观、生物活性、理化性质方面均较为理想,表明该处方和冻干工艺可行性高、质量可控性好。
摘要：目的:分析替尼泊苷冻干粉针剂的处方及冻干工艺。方法:应用L9(34)正交试验法对处方进行选择,以甘露醇用量、原料药浓度、聚氧乙烯氢化蓖麻油用量、药液PH值为参考基础;评价指标为制剂溶解性以及含量,对最优处方组合A1B3C3D3进行确定。应用L9(34)正交试验法对冻干工艺进行确定,以升华干燥温度变化、解析干燥温度和真空压力、预冻温度和时间、升华干燥时间和真空压力为参考基础;评价指标为成品收率以及残余水分,对最优冻干工艺组合E2F3G1H2进行确定。结果:采用处方A1B3C3D3以及冻干工艺E2F3G1H2对2批替尼泊苷冻干粉针剂进行制备,所制备的2批样品具有较好复溶性、外观表现为白色疏松块状,含量在99.4左右。结论:采用处方A1B3C3D3以及冻干工艺E2F3G1H2对替尼泊苷冻干粉针剂进行制备具有较好的可行性,值得应用。
关键词：替尼泊苷冻干粉针剂,处方,冻干工艺
参考文献
[1] 牛宝华,马莉,刘泽莹等.阳离子纳米乳提高替尼泊苷口服吸收的研究[J].中国医药工业杂志,2013,44(8):781-785.
[2] 周建炜,周云,罗执芬等.替尼泊苷联合奥沙利铂及氟尿嘧啶对胃癌患者术后辅助化疗疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(7):641-643.