试剂安全技术说明书范文第1篇
本指导原则是针对基于核酸检测方法进行耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌鉴别检测的体外诊断试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围 (一)临床背景 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)为革兰阳性球菌，是葡萄球菌属的一种，分布广泛，多种动物和人均有易感性，是临床上常见的致病菌。随着抗菌药物的使用，逐渐出现耐药型金黄色葡萄球菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)。MRSA具有多重耐药性，不仅对β-内酰胺类抗菌药物耐药，也对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类和喹诺酮类药物都表现出不同程度的耐药，其对不同抗菌药物的耐药率存在较大的地域差异，并有不同的变化趋势。
MRSA分为医疗机构相关性MRSA(healthcare-associated MRSA，HA-MRSA)、社区相关性MRSA ( community-associated MRSA，CA-MRSA )和家畜相关性(Livestock- associated MRSA，LA-MRSA)。CA-MRSA 和HA-MRSA 、LA-MRSA在微生物学、细菌耐药(如HA-MRSA相较于CA-MRSA表现出更多多重耐药)及临床特点方面(如感染部位)有较大差异，根据这些特点可以将两者进行区分。但由于人员在医院和社区间不断流动，CA-MRSA 和HA-MRSA 的差异日渐缩小。MRSA的分型有多种方式，如SCCmec、spa基因分型、多位点序列分型(MLST)、基于脉冲场凝胶电泳(PFGE)的分型等。
MRSA的耐药机制可能是由于MRSA受到外界刺激后本身固有耐药基因被激活或是引入了外来的耐药基因并激活。目前临床分离的MRSA菌株对大多数β-内酰胺抗菌药物耐药(新型头孢菌素类除外)，大部分耐药是由mecA、mecC基因介导，但是小部分MRSA不携带mecA基因，存在其它耐药机制。
目前SA的临床检测方法包括：分离培养后，经染色观察、血浆凝固酶试验、生化鉴定，质谱鉴定及聚合酶链反应(PCR)检测耐热核酸酶(nuc)基因、SA保守基因16S rRNA和SA多种毒素基因。
MRSA的检测方法包括头孢西丁纸片扩散法、苯唑西林微量肉汤/琼脂稀释法(MIC)、苯唑西林琼脂筛选法、青霉素结合蛋白(PBP2a)乳胶凝集法、显色培养基法、自动化药敏检测以及聚合酶链反应(PCR)检测mecA等基因方法。
美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐用于MRSA的检测方法有：纸片扩散法、2%NaCl肉汤/琼脂稀释法和苯唑西林琼脂筛选法，这些检测方法均需要在33-35℃条件下孵育24小时。
目前临床推荐选择头孢西丁筛查试验进行MRSA的检测，还可以选择苯唑西林微量肉汤/琼脂稀释法(MIC)。
MRSA/SA的临床检测样本类型包括但不限于鼻拭子、痰液、皮肤及软组织感染样本、血培养阳性并革兰染色法阳性球菌的样品等人体样本和培养物。不同样本类型可能适用于不同的临床预期用途：如用于医疗机构对住院病人包括重症监护病人、手术病人及长期护理病人等MRSA院内感染的预防和控制的监测，用于结合其他实验室检测如微生物培养等辅助诊断MRSA/SA的感染，用于临床需进行培养检测的患者MRSA/SA感染的辅助诊断等。
(二)本指导原则适用范围 本指导原则适用于基于核酸检测方法进行耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌鉴别检测的体外诊断试剂。常见方法包括荧光聚合酶链反应(PCR)方法、基因芯片法等。本指导原则的相关内容基于荧光聚合酶链反应(PCR)方法对产品相关申报资料提出要求，其他方法的相关产品可依据方法学的具体特点参照执行。
二、注册申报资料要求 (一)综述资料 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、有关产品主要研究结果的总结和评价以及其他内容，其中，与预期用途相关的临床适应症应重点描述申报产品所检测的金黄色葡萄球菌鉴定基因的选择依据、耐药突变位点与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的相关性、基因选择的依据及覆盖的耐药菌的情况、产品验证覆盖的耐药菌株及其在我国的流行特征;
产品描述应明确申报产品所有可检出的耐药基因型(可包含不同分型方式下的分型，如SCCmec型、spa型以及PFGE分型)、尚未验证的耐药菌株型别;
同类产品在国内外批准上市的情况，应着重从所检菌株覆盖情况、检测的最低检出限及不同菌株和型别间的交叉反应等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。综述资料的撰写应符合《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)和《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求。
(二)主要原材料研究资料 此类产品主要为PCR方法，主要原材料包括引物、探针、DNA聚合酶、dNTP、尿嘧啶糖基化酶(如有)、核酸分离/纯化组分(如有)、试剂盒质控品及企业参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备及质量标准等的研究资料、质控品的确认试验资料;
生产企业还应提供企业参考品的原材料选择、来源、质量指标、参考品的制备及阴阳性的确认过程等。
1.引物和探针：包括申报产品检测靶序列的引物和探针以及内对照的引物和探针。应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、模板核酸序列及两者的对应情况。针对检测靶序列的引物和探针，建议设计两套或多套引物、探针以供筛选，针对预期适用的型别进行检出准确性和特异性(如交叉反应)的评价，可采用扩增靶序列与SA和MRSA基因组比对研究的方法，最终确认最佳组合，并提交筛选的研究数据。引物、探针的质量标准应至少包括序列准确性、纯度检查、浓度检查及功能性实验等。
2.酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶，其质量标准如下：
2.1DNA聚合酶应包括DNA聚合酶活性、无核酸内切酶活性、热启动能力(如适用)、热稳定性等。
2.2如申报产品中包含尿嘧啶DNA糖基化酶，应对其酶活性及热稳定性等质量控制标准进行规定。
3.dNTP：质量标准应至少包括纯度检查及功能性实验等。
4.核酸分离/纯化组分(如有)的原理介绍、主要组成、主要原材料的质量控制标准及相关验证资料。
5.试剂盒质控品 试剂盒的质控体系通过设置各种试剂盒质控品来实现，针对阳性质控品和阴性质控品，申请人应明确质控品的来源、质量标准、质控品阴阳性的确认方法及相关验证资料。质控品应参与样本处理和检测的全过程，如核酸的平行提取等步骤。申报产品的质控体系应考虑以下几个方面：
5.1阳性质控品中应含有包含试剂盒所检靶序列的DNA，优先使用MRSA/SA分离灭活菌株，也可以采用工程菌株、克隆菌株等。企业应对质控品的检测结果做出明确的范围要求(如Ct值)。
5.2阴性质控品应不含试剂盒所检靶序列的基因，阴性质控的基质应与实际样本基质一致或接近，以对可能存在的交叉污染产生的假阳性结果进行质量控制。
5.3对照(内标)可以对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，申请人应对内对照(内标)的引物、探针设计和模板浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。对内对照的检测结果亦应做出明确的范围要求(如Ct值)。
6.企业参考品：应详细说明有关企业参考品的原料选择、制备过程、提供阴阳性确认等试验资料。
企业参考品应充分考虑产品检测靶物质的各种基因型别和耐药菌株，考虑产品验证的性能需求进行设置。具体要求如下：
6.1阳性参考品 阳性参考品应采用经鉴定确认的多个临床流行分离菌株、含有菌株纯化的基因组DNA等，包含申报产品声称的应检出的MRSA/SA基因型。应覆盖我国主要的流行耐药菌株，可包含不同分型方式下的分型，如SCCmec型、spa型以及PFGE分型等。
6.2阴性参考品(特异性参考品) 阴性参考品应考虑检测MRSA和SA的特异性分别进行评价的要求，应纳入不在试剂盒检测范围内的其他葡萄球菌、革兰阳性菌菌株和其他病原体样品，特别是可能存在潜在竞争抑制的甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌。
6.3检测限参考品 检测限参考品应分别针对MRSA和SA每个分析物靶基因和不同样本类型设定检测限附近连续稀释的参考品，应使用处于对数增长期的菌进行制备，明确每个参考品的活菌数，以CFU/mL表示。应明确CFU的确定方法。
6.4精密度参考品 精密度参考品应使用菌株针对每个检测目标物设定一组参考品，包括阴性、弱阳性(略高于临界值，预期重复检测95%阳性)、中等阳性(高于临界值，预期检测结果100%阳性)三个水平。
如产品适用于不同的样本类型，建议针对不同样本类型设定不同的参考品基质，应与实际样本类型基质一致或相似，模拟基质应经证实与天然基质无显著差异。
若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定，并提交主要原材料制备过程;
如主要原材料购自其他供应商，则需针对供应商的选择提供评价数据，并提供供应商出具的质量标准、出厂检定报告，以及申请人对该原材料进行的质量检验资料。
(三)主要生产工艺及反应体系的研究资料 1.介绍产品主要生产工艺，可以图表方式表示，并说明主要生产工艺的确定依据。
2.反应原理介绍。
3.详述样本采集、样本处理方式的选择和设置，提供相关的研究资料。
4.确定最佳反应体系的研究资料，包括样本用量、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。
5.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。
6.如申报产品包含核酸分离/纯化试剂，应提交对核酸分离/纯化过程进行选择的研究资料。
(四)分析性能评估资料 申请人应提交产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能评价的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体研究目的、试验方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号和临床样本来源等。
针对不同的样本类型如鼻拭子、痰液、皮肤和软组织感染拭子样本、血培养分离样本等，申请人应分别完成性能评估，包括阴阳性符合率、最低检测限、精密度评价、干扰验证等。
分析性能评价的试验方法可以参考相关的国外或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行。各项性能评价应符合以下要求。
1.核酸分离/纯化性能(如适用) 在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸分离/纯化步骤。该步骤的目的除最大量分离出目的核酸外，还应有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。无论检测试剂是否含有核酸分离/纯化的组分，企业都应结合检测试剂的特性，对配合使用的核酸分离/纯化试剂针对声称样本类型的提取效率、提取核酸纯度等做充分的验证，提供详细的验证资料。
2.最低检测限 申报产品最低检出限的性能评估资料应包含最低检出限的确定及验证过程。
应使用临床分离获得的特征良好的MRSA/SA分离菌株进行最低检测限研究。所选菌株建议包含来自不同地区的MRSA/SA，以涵盖金黄色葡萄球菌的遗传多样性，应覆盖不同分型方式下的不同分型，如SCCmec型、spa型、PFGE分型，涵盖我国不同地区临床常见型别。最低检测限的确定研究试验应使用上述选定的多种有代表性的MRSA/SA分离菌株进行连续稀释，以CFU/mL为检测单位，如引入DNA拷贝数作为单位，应确定两者之间的换算关系。稀释基质应根据产品声称的样本类型分别配合相应的基质。如样本类型为鼻拭子、痰液或皮肤及软组织感染拭子，建议使用阴性鼻拭子或阴性皮肤及软组织拭子洗液或模拟基质进行稀释，如可使用含生理盐水、粘蛋白及人类基因组DNA的基质作为鼻拭子、痰液样本替代基质，使用含白细胞、红细胞、血浆的基质作为皮肤及软组织拭子样本的替代基质;
如样本类型为经血培养并确定含革兰阳性球菌(GPC)的样本，应使用含人血液和适配的血液培养基作为模拟基质，并应添加高浓度的常见感染菌。可将模拟样本稀释液培养一段时间。无论使用何种模拟或替代基质，应进行基质比对性试验证明替代基质与临床实际样本的等效性。
将各稀释液重复检测3-5次，预估检测限范围后制备至少20份检测限浓度样本，证实MRSA/SA检出率达到95%的浓度作为最低检测限。针对不同的血培养瓶或血培养系统，应分别验证检测限是否一致。
3.包容性 应通过实验证实产品能够检出的金黄色葡萄球菌中存在的基因多态性的MRSA/SA。在实验验证菌株纳入时考虑金黄色葡萄球菌的进化结构，常见克隆系和型别，并纳入不同SCCmec型、spa型、PFGE类型的菌株。建议检索近年国内相关文献报道并收集各地区、不同菌株(社区和医院内感染，鼻腔、皮肤和软组织感染等)进行菌株验证。被验证细菌的浓度应接近检测限水平，所有菌株应进行鉴定和浓度测定。并应在预期可能存在高浓度(高于106CFU/mL)的其他感染菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌情况下进行试验。
4.申请人应对申报产品精密度指标做出合理要求。精密度评价使用菌株配制的企业参考品或相应临床样本进行，且精密度评价试验应包含核酸分离/纯化步骤。针对本类产品的精密度评价主要包括以下要求。
4.1对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，除检测试剂(包括核酸分离/纯化组分)本身的影响外，还应对分析仪、操作者、地点、检测批次等要素进行相关的验证。
4.2设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整检测，从而对批内/批间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。
4.3用于精密度评价的参考品或临床样本均应至少包含3个水平：阴性、弱阳性(略高于临界值，预期重复检测95%阳性)、中等阳性(高于临界值，预期检测结果100%阳性)，并根据产品特性设定适当的精密度要求，临床样本精密度评价中的每一次检测均应从核酸提取开始。
5.分析特异性 5.1交叉反应 交叉反应的验证应结合样本来源进行，针对不同样本类型考虑可能共生的潜在的交叉反应病原体。应使用高浓度交叉反应病原体(如高于106CFU/mL的细菌和酵母，高于105PFU/mL的病毒)进行交叉反应验证，以明确是否存在交叉反应所致的假阳性。
针对鼻拭子、痰液样本，应考虑在鼻中及呼吸道的致病菌和共生菌，如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、凝固酶阴性葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，以及革兰阴性杆菌、革兰阴性球菌、奈瑟菌、莫拉菌、酵母菌、革兰阳性杆菌、革兰阳性球菌等临床常见菌种，凝固酶阳性葡萄球菌代表菌株。
针对皮肤和软组织感染样本或检测来自血培养测定为阳性微生物生长并经革兰染色证实为革兰阳性球菌的样本，应纳入更多微生物，包括皮肤菌群。对于血培瓶来源的样本无必要进行病毒交叉反应验证。
5.2微生物干扰 同样采用上述潜在交叉反应微生物，评价潜在微生物干扰，即是否对MRSA/SA临界水平样本检测产生干扰。建议采用存在于各标本类型的(鼻拭子、痰液、皮肤和软组织感染、血培养样本)和代表不同MRSA基因型的至少两个MRSA菌株在临界水平进行微生物干扰试验。
5.3干扰物质 评价各样本类型中可能存在的干扰物质是否对检测造成干扰。建议采用存在于各标本类型的(鼻拭子、痰液、皮肤和软组织感染、血培养样本)和代表不同MRSA基因型的至少两个MRSA菌株的临界浓度对干扰物质(潜在最高浓度)进行验证。鼻拭子样本的干扰物质应考虑血液、鼻腔分泌物或黏液、鼻腔用药。痰液样本的干扰物应考虑如血液、粘液、人细胞等。皮肤和软组织感染样本的潜在干扰物应考虑血液、脓液、血浆、常用外用抗菌药、抗生素等皮肤用药。血培养样本的潜在干扰物质应考虑血培养基、树脂及活性炭等，具体结合培养瓶类型确定。
6.阳性/阴性参考品符合率 阳性参考品的检测旨在验证试剂盒检测范围内的MRSA/SA均可以在适当的浓度被检测到，阳性参考品检测结果应为阳性。阴性参考品旨在评价试剂特异性，阴性参考品检测结果应为阴性。
7.方法学比对研究 为验证拟申报产品靶核酸检测的准确性，应选择部分临床样本将拟申报产品与已上市核酸检测试剂进行比较研究。所选对比试剂检测靶基因应与拟申报试剂一致，方法性能可比，且临床公认质量较好;
对于无已上市核酸检测试剂的目的基因，可与病毒核酸序列测定方法进行比对。用于核酸序列测定的引物序列应不同于考核试剂中用于检测目的基因的引物序列。建议对扩增子进行双向测序。方法学比对研究的具体方式可参考相关的国外或国内有关的指导文件进行，临床样本数量及其特性应具有代表性，能够充分验证拟申报产品靶核酸检测的准确性。
8.其他性能研究(如涉及) 如携带污染的验证，使用高阳性样本和阴性样本交叉检测多次运行，考察设备多样本检验是否存在携带污染。
(五)阳性判断值确定资料 对于此类试剂，阳性判断值即为针对每个目标物能够获得理想的临床灵敏度和临床特异性的临界值(Cutoff)，对于荧光探针PCR方法即为Ct值的确定资料。建议采用受试者工作特征(ROC)曲线的方式进行相关研究。申请人应选取适当的足够数量的临床样本进行试验以确定阳性判断值。
(六)稳定性研究资料 稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性(有效期)、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
样本稳定性进行研究，可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行全性能的分析验证，从而确认不同类型样本的效期稳定性。冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。
对于样本提取后不能立即进行检测的，应明确核酸储存条件、储存时间等内容，同时应提供相应的核酸稳定性研究资料。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
(七)产品风险分析资料 申请人应参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》规定的过程和方法，在产品生命周期内对申报产品可能造成的危害进行判定(可重点参考YY/T 0316的附录H)，对每一危害处境的风险进行判定和评价，形成风险管理报告，控制这些风险并监视控制的有效性，充分保证产品的安全性和有效性。
该试剂的主要危害大致可包括三个方面，即：生物学和化学危害、操作危害、信息危害。
1.生物学和化学危害 生物学：如细菌、病毒引起的交叉感染、检测完成后剩余样本、试剂和废弃物处理不当引起的交叉感染。
化学：如使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危害。
2.操作危害 不正确的测量：
如未按使用说明书中的要求进行测量，造成的测量失败、测量误差过大。
使用未经验证的不同厂家的分析仪或使用未经正确保养或校准的仪器，造成的测量失败、测量误差过大。
在制造商规定的使用环境条件外使用产品，可能造成测量误差过大。
3.信息危害 如说明书或标签缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能清楚易认。
不符合法规及标准规定的产品说明书，包括产品说明书中未对限制充分告知，未对不正确的操作、与其他设备共同使用时易产生的危害进行警告，未正确标示储存条件、消毒方法、维护信息，未对因长期使用产生功能丧失而可能引发的危害进行警告，未对合理可预见的误用进行警告等引发的危害。
(八)临床评价资料 临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)的要求。
1.研究方法 建议采用前瞻性临床试验对拟申报产品进行临床评价，以SA和MRSA鉴定和药敏检测临床参考方法作为对照方法，金黄色葡萄球菌鉴定应结合形态学、凝固酶试验和生化鉴定、质谱方法等方法，药敏方法建议使用头孢西丁纸片法或苯唑西林微量肉汤/琼脂稀释法(MIC)，也可以应用相应的全自动鉴定药敏方法，证明拟上市产品的临床性能和预期用途。针对不同样本类型对应的不同预期用途，分别设计临床试验进行研究。
2.临床试验病例数 临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。本临床试验的主要评价指标为拟申报产品相对于临床参考方法的灵敏度和特异性。
临床总体样本量应分别考虑SA和MRSA阳性和阴性样本量的统计需求，综合估算。SA和MRSA的临床试验阳性样本例数的估算建议采用单组目标值法，考核试剂的SA鉴定和MRSA药敏检测灵敏度目标值建议针对不同样本类型设置，建议鼻拭子、痰液、皮肤软组织拭子等直接样本的目标值不低于90%，血培养样本目标值不低于95%。通过参数估计(含相应可信区间估计)的方法证明产品针对SA鉴定和MRSA药敏检测的灵敏度不低于目标值，可参考如下样本量公式计算。
n=Z1-α/2P01-P0+Z1-βPT1-PT2PT-P02 公式中，n为样本量;
Z1-α/2、Z1-β为标准正态分布的分数位，P0为评价指标的目标值，PT为试验用体外诊断试剂评价指标预期值。
SA和MRSA的阴性样本量的估算可不采用目标值法，建议根据预实验获得的特异度的预期值采用如下公式计算：
n=Z1-α/22P(1-P)Δ2 公式中n为样本量，Z1-α/2为标准正态分布的分位数，P为评价指标预期值，Δ为P的允许误差大小，一般取P的95%可信区间宽度的一半，常用的取值为0.05-0.1。
同时总体样本确定时应考虑到培养鉴定的成功率、其他可能造成样本脱落的情况以及可能需要纳入的干扰等适当增加样本量。如不同样本类型适用不同预期用途，针对每一种预期用途临床试验总病例数均应分别满足统计学要求。
3.临床研究单位的选择 应选择不少于3家(含3家)临床试验机构，按照相关法规、指导原则的要求开展临床试验。临床试验机构的选择应尽量考虑拟申报产品的特点和预期用途，综合流行病学背景，鉴于不同地区及医疗机构中SA/MRSA流行情况的差异，应选择不同地区的临床试验机构开展临床试验，不得选择同一地区地域相近的医疗机构进行临床试验。且临床试验机构应具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节，熟悉评价方案。
4.病例选择及样本类型 临床试验病例选择应根据产品声称预期用途中使用的样本类型及适用人群进行选择，如临床背景内容中所述，该产品适用不同样本类型时对应不同的临床预期用途，采用鼻拭子样本的试剂用于MRSA院内感染的预防和控制时，应采用医疗机构中的住院病人包括重症监护病人、手术病人及长期护理病人等病例进行临床研究;
皮肤及软组织感染拭子用于结合其他实验室检测如微生物培养等辅助诊断MRSA/SA的皮肤和软组织感染时，应采用临床皮肤和软组织感染病例进行临床研究;
血培养测定为阳性微生物生长并显示包含由革兰染色法产生的革阳性球菌(GPC)的样本用于临床需进行血培养检测的患者MRSA/SA感染的辅助诊断时，应采用临床需进行血培养检测的患者，且血培养测定为阳性微生物生长并显示包含由革兰染色法产生的革兰阳性球菌的患者作为病例进行临床研究。同时适用于上述不同样本类型时，应分别进行相关病例的临床研究。
申请人在建立病例纳入标准时，应综合考虑到试剂所适用的各类人群的潜在差异，如年龄、性别、病情等。
同时应关注样本中其他病原体的存在情况、内源和外源干扰因素。
5.伦理学要求 临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见。
6.临床试验方案 临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。
试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各研究单位选用的参比试剂应一致，以便进行合理的统计学分析。
7.统计学分析 对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如检测结果一致性分析、临床灵敏度、特异度等。常选择2×2表的形式总结两种方法的定性检测结果。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比方法是否等效的标准。灵敏度结果的95%置信区间下限应高于目标值。特异性结果与预期值差异应有明确可接受标准，如差异较大，应有合理的解释或继续扩大样本量。应分别对SA和MRSA的检测结果进行比较统计和分析。
对于不一致样本，应在方案中明确是否需进一步复测或确认，并对不一致原因进行分析。
8.质量控制 临床试验开始前，建议进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可精密度精密度。
9.临床试验总结报告撰写 根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
9.1临床试验总体设计及方案描述 9.1.1临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。
9.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准、盲态检测要求等。
9.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。
9.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。
9.2 具体的临床试验情况 9.2.1临床试验所用体外诊断试剂及仪器的名称、批号、机型等信息。
9.2.2对各研究单位的病例数、年龄分布情况分布情况进行综合，建议以列表或图示方式列出各年龄组的样本例数。
9.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况。
9.2.4具体试验过程，样本收集、样本保存、样本检测、结果处理、结果不一致样本的确认等。
9.3统计学分析 9.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改;
9.3.2结果的一致性分析 计算阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，采用适当的统计学方法，如四格表卡方检验或kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性。
9.4讨论和结论 对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。
9.5其他 临床试验中如涉及核酸序列测定方法，应在临床研究报告中对选用的测序方法做详细介绍，并提供以下关于测序试验的详细信息及资料。
9.5.1测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。
9.5.2测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性试验等资料。
9.5.3对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与拟申报产品的相关性能进行适当比对分析。
9.5.4测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。
9.5.5提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。
(九)产品技术要求 申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)的有关要求，编写产品技术要求。
该试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阴/阳性参考品符合率、精密度、最低检测限等。性能指标应依据分析性能评估试验结果确定，检验方法应明确具体操作方法和使用的样本及参考品情况。
该产品为第三类体外诊断试剂，申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求，附录的编制应符合相关编写规范的要求。
(十)产品检验报告 应提供该产品符合产品技术要求的，在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构进行的产品检验报告;
应提供连续3个生产批次样品的检验合格报告。
(十一)产品说明书 说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、检验方法、检验结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。
结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌鉴别和检测的体外诊断试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。
1.【预期用途】 1.1试剂盒用于定性检测人鼻拭子、痰液、皮肤及软组织感染拭子、血培养测定为阳性微生物生长并显示包含由革兰染色法产生的革兰阳性球菌的样品等样本的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，适用样本类型应结合实际的临床研究完成情况进行确认。
1.2明确试剂不同样本类型的临床意义，如鼻拭子样本用于医疗机构对住院病人包括重症监护病人、手术病人及长期护理病人等MRSA院内感染的预防和控制;
皮肤及软组织感染拭子用于结合其他实验室检测如微生物培养等辅助诊断MRSA/SA的皮肤和软组织感染;
血培养测定为阳性微生物生长并显示包含由革兰染色法产生的革兰阳性球菌的样本用于临床需进行血培养检测的患者MRSA/SA感染的辅助诊断等。
1.3SA和MRSA流行特征介绍。
1.4简单介绍待测目标的特征，如待测靶基因特征及与SA和MRSA的关系等。
2.【检验原理】 详细说明试剂盒技术原理，即核酸分离/纯化方法、原理。说明检测的靶基因座位、序列长度等;
介绍引物及探针设计、不同样品反应体系(管)组合、对照品(质控品)设置及荧光信号标记等。如添加了相关的防污染组分(如尿嘧啶DNA糖基化酶，即UDG/UNG等)，也应对其作用机理作适当介绍。
3.【主要组成成分】 详细说明试剂盒内各组分的名称、数量、成分、浓度等信息，如含有生物源性物质，应说明其生物学来源、活性及其他特性;
说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。
试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分，应列出相关试剂的生产企业、产品名称、货号以及医疗器械注册证号/备案号(如有)等详细信息。当试剂盒中不包含用于核酸分离/纯化的试剂组分时，应在此注明经验证后推荐配合使用的商品化核酸分离/纯化试剂盒的如上信息。
4.【储存条件及有效期】 试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性、冻融次数要求等，应与相应的稳定性研究结论一致。
5.【适用仪器】 所有适用的仪器型号，提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。
6.【样本要求】 明确适用的样本类型。并详细描述样本采集及预处理要求、运输要求、保存条件及期限等。特别是样本采集所需设备及保存液，需特别明确供应商、货号及注册证号(如有)。有关描述均应建立在相关性能评价及稳定性研究的基础上。
样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南，则应遵循，并在此处引用。
7.【检验方法】 详细说明实验操作的各个步骤，包括：
7.1试剂配制方法、注意事项。
7.2核酸分离/纯化的条件、步骤及注意事项。对照品(质控品)参与样本核酸的平行提取的要求等。
7.3扩增反应前准备：各组分加样体积、顺序、相关注意事项等。
7.4 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置及相关注意事项。
7.5仪器设置：特殊参数，待测基因、内标的荧光通道选择等。
7.6质量控制：说明对照品(质控品)的检测要求。
8.【阳性判断值】 简要总结阳性判断值研究方法及结论。明确说明样本的阳性判断值。
9.【检验结果的解释】 说明对照品、内标的正确结果要求，结合对照品(质控品)以及样本管中靶基因和内标的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。
10.【检验方法的局限性】 应至少包括如下描述：
10.1本试剂检测结果应结合患者临床症状及其他相关医学检查结果进行综合分析，不得单独作为患者管理的依据。
10.2基因检测结果仅能覆盖耐药机制为相应基因(如mecA基因和或mecC)的耐药结果，但是小部分MRSA不携带mecA和/或mecC基因，存在其它耐药机制，可能出现漏检。
10.3不合理的样本采集、转运及处理以及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。
11.【产品性能指标】 详述分析性能评估的试验结果并简要描述临床试验的基本信息、试验方法和结论。
12.【注意事项】 应至少包括以下内容：
12.1如该产品含有人源或动物源性物质，应给出生物安全性的警告。
12.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》(卫办医政发〔2010〕194号或现行有效版本)等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。
12.3强调产品性能仅针对声称的适用样本类型及【样本要求】项下说明的样本采集和处理方法(包括样本采集液等)进行了验证，其他样本类型或样本采集、处理方法不能保证产品性能。
12.4强调实验操作人员应接受过基因扩增或分子生物学方法检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应具备合理的生物安全防备设施及防护程序。
试剂安全技术说明书范文第2篇
PP技术参数：
1、颜色：白色;
2、机械性能：拉伸屈服度：MD：4400PSI(磅)/平方英寸(测试方法：ASTM D-822)TD：3200PSI(磅)/平方英寸(测试方法：ASTM D-822)
3、物理性能：厚度：0.25MM密度：1.035克/立方厘米防火等级：94VTM-0氧指数：29(测试方法：ASTM D-2863)吸水率：0.06%(测试方法：ASTM D-576)热变形温度(在66磅压力下)：121℃(测试方法：ASTM D-576)相对温度指数(RTI)：115 ℃(测试方法：UL746B)表面能：表面能≥50达因/厘米(测试方法：ASTM D-2578)
4、电学性能：介电击穿电压：22000伏(测试方法：ASTM D-149)介电强度：2200伏/等分之一英寸(测试方法：ASTM D-149)绝缘电阻：3.97*10(测试方法：ASTM D-257)介电常数：2.3(测试方法：ASTM D-150)消散因子：0.0019(测试方法：ASTM D-150)高电流熔化率(HAI)：200(测试方法：UL 746A)热导线熔化率(HWI)：7秒(测试方法：UL 746A)
试剂安全技术说明书范文第3篇
2015/10/18 CAIVD 分享：
导读 体外诊断试剂也是分为三类九等按照医疗器械风险程度，医疗器械经营实施分类管理。同医疗器械一眼，经营一类的体外诊断试剂不需许可和备案，经营二类体外诊断试剂实行备案管理，经营三类体外诊断试剂实行行政许可管理。
体外诊断试剂等级划分
体外诊断试剂也是分为三类九等按照医疗器械风险程度，医疗器械经营实施分类管理。同医疗器械一眼，经营一类的体外诊断试剂不需许可和备案，经营二类体外诊断试剂实行备案管理，经营三类体外诊断试剂实行行政许可管理。
第一类产品：微生物培养基(不用于微生物鉴别和药敏试验);样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。 第二类产品：除已明确为第三类、第一类的产品，其他为第二类产品，主要包括：用于蛋白质检测的试剂;用于糖类检测的试剂;用于激素检测的试剂;用于酶类检测的试剂;用于酯类检测的试剂;用于维生素检测的试剂;用于无机离子检测的试剂;用于药物及药物代谢物检测的试剂;用于自身抗体检测的试剂;用于微生物鉴别或药敏试验的试剂;用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂。
第三类产品：与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂;与血型、组织配型相关的试剂;与人类基因检测相关的试剂;与遗传性疾病相关的试剂;与麻醉品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂;与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;与肿瘤标志物检测相关的试剂;与变态反应(过敏原)相关的试剂。
体外诊断试剂经营需求
(一)经营人员的要求：
1、企业负责人应具有大专以上学历，熟悉国家有关体外诊断试剂管理的法律、法规、规章和所经营体外诊断试剂的知识。
2、应有与经营规模相适应的质量管理人员，质量管理人员应行使质量管理职能，对诊断试剂质量具有裁决权。其中1人为主管检验师，或具有检验学相关专业大学以上学历并从事检验相关工作3年以上工作经历。质量管理人员应在职在岗，不得兼职。
3、验收、售后服务人员应具有检验学中专以上学历;企业保管、销售等工作人员，应具有高中或中专以上文化程度。
4、质量管理、验收、保管、销售等工作岗位的人员，应接受上岗培训，考试合格，方可上岗。
(二)制度与管理的要求
1、应根据医疗器械管理的法律法规和相关文件制定符合企业实际的质量管理文件，包括质量管理制度、职责、工作程序。
2、质量管理制度应包括：质量管理文件的管理，内部评审的规定，质量否决的规定，诊断试剂购进、验收、储存、销售、出库、运输、售后服务的管理，诊断试剂有效期的管理，不合格诊断试剂的管理，退货诊断试剂的管理，设施设备的管理，人员培训的管理，人员健康状况的管理，计算机信息化管理。
3、质量管理职责应包括：质量管理、购进、验收、储存、销售、运输、售后服务、信息技术等岗位的职责。
4、工作程序应包括：质量管理文件管理的程序，诊断试剂购进、验收、储存、销售、出库、运输、售后服务等程序，诊断试剂销后退回的程序，不合格诊断试剂的确认及处理程序。
5、应建立购进、验收、销售、出库、运输等内容的质量管理记录。
(三)设施与设备要求
1、应有明亮整洁的办公、营业场所，其面积应与经营规模相适应，但不得少于100平方米。
2、应设置符合诊断试剂储存要求的仓库，其面积应与经营规模相适应，但不得少于60平方米，且库区环境整洁，无污染源;诊断试剂储存作业区应与经营、办公等其他区域有效隔离;库房内墙、顶和地面应光洁、平整，门窗结构严密。住宅用房不得用作仓库。
3、应设置储存诊断试剂的冷库，其容积应与经营规模相适应，但不得小于20立方米。冷库应配有自动监测、调控、显示、记录温度状况和自动报警的设备，备用发电机组或安装双路电路，备用制冷机组。
4、条应有与经营规模和经营品种相适应，符合诊断试剂储存温度等特性要求的运输设施设备。
5、应有计算机管理信息系统，能满足诊断试剂经营管理全过程及质量控制的有关要求，并有可以实现接受当地食品药品监督管理部门监管的条件。
试剂安全技术说明书范文第4篇
1、根据施工设计图纸及规范要求选用防腐材料。
2、防锈漆、面漆等应有出厂合格证且在有效合格期内，稀释剂采用***稀释。
3、现场有空间对材料及管道码放的场地。
4、施工环境温度在5℃以上且相对湿度在85%以下，通风良好。
5、从事防腐施工的作业人员应经过技术培训，合格上岗。
二、工艺流程：
型材、管道及设备等除锈、去污→型材、管道及设备等防腐刷漆→型材、管道及设备等刷面漆→质量检查
三、操作要点
1、先用刮刀、锉刀将表面的氧化皮、铸砂除掉。然后再用钢丝刷将表面的浮锈去掉，然后用砂纸磨光，最后用棉丝将其擦掉。
2、管道或设备的油污宜采用碱性溶剂清除，清洗后擦净晾干。
3、保温管道刷两道防锈漆，第二道防锈漆必须待第一道漆干净后再刷，且防锈稠度要适宜。
4、用于制作支、吊架的型材等应刷两道防锈漆，第二道防锈漆必须待第一道漆干净后再刷，最后应刷面漆两道，面漆颜色：*******，且漆的稠度要适宜。
5、手工涂刷应分层涂刷，每层应往复进行，纵横交错，并保持涂层均匀， 不得漏涂或流坠。
6、刷油期间注意周围环境，防止尘土飞扬，保持清洁，如遇大风、雨、雾不得露天作业。
四、质量标准
油漆种类和涂刷遍数符合设计要求，附着良好，无脱皮、起泡和漏涂，漆膜厚度均匀，色泽一致，无流坠及污染现象。
五、质量保证措施
1、油漆的调制按照产品要求或施工设计要求进行，确保调制稠度适宜。
2、一次调制完成的油漆一次使用完，不得使用放置过久的油漆。
3、涂刷过程中控制涂刷厚度，保持均匀，不应出现漏涂、气泡、起皮等现象。
六、成品保护
1、已做好防腐层的管道及支架之间要隔开，不得粘连，以免破坏防腐层。
2、涂漆的管道、支架，漆层在干燥过程中注意保护防止破坏。
七、安全文明施工
1、登高作业时，要系安全带，临边施工时要有临边防护措施。 2、在油漆施工时，要戴口罩，在水箱等容器内施工时要有通风措施。 3、刷漆过程中远离电焊、金属切割等产生火源作业。
4、 现场油漆等物品要摆放整齐，并有消防防火措施，油漆施工时要有防污染措施，严禁污染地面、墙面及其它管道设备。
试剂安全技术说明书范文第5篇
本品静脉滴注主要用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染，对青霉素过敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、头孢菌素类，或使用后治疗无效的葡萄球菌、肠球菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染患者，如心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染等。也可用于防治血液透析患者发生的葡萄球菌属所致的动、静脉血分流感染。本品口服用于治疗由于长期服用广谱抗生素所致难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎或葡萄球菌性肠炎。
【化学成分】
本品主要成份为盐酸万古霉素。 【药理作用】
万古霉素是由东方链霉菌(Streptomyces Orientalis)菌株产生的一种糖肽类窄谱抗生素。主要对革兰氏阳性菌有效，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)以及链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌)、棒状杆菌、梭状芽孢杆菌(对难辨梭状芽孢杆菌高度敏感)、放线菌、链球菌属、牛链球菌、肠球菌、类白喉菌等。在体外试验中对本品敏感的菌株有单核细胞增多性李斯特氏菌、乳杆菌属、放线菌属、梭状杆菌属及杆菌属。对多数敏感菌的MIC为0.1～2μg/ml。对革兰氏阴性杆菌、分支杆菌或真菌无效。体外试验显示本品与氨基糖苷类抗生素合用对肠球菌有协同抗菌作用。万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥速效杀菌作用。但其作用部位与青霉素类及头孢菌素类不同，主要为抑制细胞壁糖肽的合成，也可能改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制RNA的生物合成。本品不与青霉素类竞争结合部位。细菌对其不易产生耐药性，和其它抗生素之间不会发生交叉耐药性，但最近肠球菌中由质粒介导的获得性耐药菌已引起关注。毒理作用：尽管尚无长期动物试验来论证致癌的可能性，但在正规实验室检测中未发现万古霉素有致突变的可能性，未进行确切的生殖毒性研究。小鼠静脉注射的LD50为400mg/kg小鼠腹腔的LD50为1734mg/kg，皮下注射的LD50为5600mg/kg，大鼠静脉注射的LD50为319mg/kg。
【药物相互作用】
1 要注意与各种药物的相互作用。与氨基糖苷类、两性霉素B、阿司匹林及其他水杨酸盐类、注射用杆菌肽及布美他尼、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸、巴龙霉素及多粘菌素类药物等合用或先后应用，可增加耳毒性及肾毒性。如必须合用，应监测听力及肾功能并给予剂量调整。抗组胺药、布克利嗪、赛克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类及曲美苄胺等与本品合用时，可能掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状。
2 有报道称同时使用万古霉素和麻醉药可能出现红斑、类组织胺样潮红和过敏反应。 3 本品与碱性溶液有配伍禁忌，遇重金属可发生沉淀。
【不良反应】
静滴引起的副作用：快速静滴万古霉素时或之后，可能发生类过敏性反应，包括低血压、喘息、呼吸困难、荨麻疹或瘙痒。快速静滴亦可能引起身体上部的潮红(“红颈”)或疼痛及胸部和背部的肌肉抽搐。这些反应通常在20分钟内即可解除，但亦有可能持续数小时。若万古霉素采用60分钟以上的缓慢静滴，此类情况罕见发生。在健康受试者中，若以10mg/min或更低速度滴注，较少会发生不良反应。肾毒性：在使用本品病人中，很少有血清肌酐或BUN浓度增加的情况或间质肾炎发生。此等情况，通常发生在病人合并使用氨基糖苷类药物，或原本患者有肾功能不全者，当停用万古霉素，大部分病人的氮质血症可恢复正常。耳毒性：有报道使用万古霉素伴有听觉丧失的情况，这类病人大部分为肾功能失调、预先已有听觉丧失者、或同时与其他耳毒性药品并用。头晕、目眩、耳鸣则罕有报告。造血机能：经万古霉素治疗1周后或数周，或总剂量多于25g后，有发生可逆性中性粒细胞减少的报道，当停用本品，中性粒细胞减少症多可迅速恢复正常。可逆性粒细胞缺乏症(粒细胞<500/mm3)则罕有报道，其原因尚不明确。血小板减少症罕有报道。 静脉炎：曾有报道在注射部位发生。其他：使用万古霉素，偶有过敏反应，药物热、寒战、恶心、嗜酸粒细胞增多、皮疹，史蒂文斯一约翰逊综合症，毒性表皮坏死松解，并罕有脉管炎。 【禁忌症】
对本品过敏者，严重肝、肾功能不全者，孕妇及哺乳期妇女禁用。
【用法用量】
静脉滴注：点滴引起的副作用与药物浓度及输液速度有关，成人建议用量5mg/kg，给药速度不高于10mg/min，对某些需要限制液体的病人，可采用最高不超过10mg/kg的浓度，但采用高浓度可能增加相应不良反应，然而不论采用何种浓度均有可能发生不良反应。肾功能正常的病人： 成人：每日常用剂量为2g，可分为每6小时0.5g或每12小时1g，临用前先用10ml注射用水溶解0.5g，再用100ml或100ml以上0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释，每次静脉滴注时间至少60分钟以上或应以不高于10mg/min的速度给药。特殊情况请遵医嘱。儿童：每次总量10mg/kg，每6小时滴注一次，每次给药时间至少为60分钟以上。婴儿与新生儿：每日剂量可能较低。新生儿及婴儿，初用剂量建议为每公斤体重15mg，以后为每公斤体重10mg;出生一周的初生儿，每12小时给药一次，而出生一周后至一月者，则每8小时一次，每次给药时间至少60分钟以上。此类病人，应密切监测其万古霉素的血清浓度。肾功能不全及老年病人：肾功能不全病人，剂量必须调整。如果肌酐清除率可测出或可准确估计，对大多数肾功能受损的病人，所用剂量可用下表计算出来。万古霉素每日剂量以mg为单位，约为肾小球过滤率(ml/min)的15倍即使对肾功能有轻度至中度不全的病人，其初次剂量亦应不少于每kg体重15mg。上表不适用于功能性无肾患者，对此类患者初始剂量应为15mg/kg体重，以便立即达到治疗血清浓度。给予剂量为1.9mg/kg/24hr以维持稳定浓度，对于严重肾功能不全患者，由于给予0.25g至1g单一剂量较为方便，可能数天才给药一次，而不是以每天需求为准。无尿患者，建议在7日至10日内，仅给予1g的剂量。 当只有血清肌酐数据者，以下的公式(根据患者的性别、体重、年龄)可算出肌酐清除率(ml/min)，计算出的肌酐清除率为推算值。男性：体重(公斤)×(140-年龄)72×血清肌酐浓度(mg/dl)女性：0.85×以上数据血清肌酐应代表在稳定状态下的肾功能，否则肌酐清除率值不能采用。下列情况常会导致对病人的清除率估计过高(1)具有肾功能减退表现，如休克、严重心功能衰竭或尿量减少。(2)肌肉与体重不呈正常比例，如肥胖患者或肝病、水肿、腹水患者。(3)伴有衰弱、营养不良或无活动能力者。口服方法：由难辨梭状杆菌C.difficile引起的与使用抗生素有关的伪膜性结肠炎，成人常用每日总剂量为0.5g至2g，分3至4次服，连服7天至10天。儿童每日总剂量为每公斤体重40mg，分3至4次服用，连服7天至10天。每日总剂量不能超过2g，所需剂量用30ml饮用水稀释后，由病人饮用。稀释后的药物亦可经鼻给药，普通有香味的糖浆，也可加入溶液中，以改善口服液的味道。 【贮藏方法】
配制以前的注射用盐酸万古霉素可在室温15℃至30℃贮存。
【注意事项】
1 警告：快速给药(例如：在数分钟内)可能伴发严重低血压包括休克，罕有心脏停跳现象。应以稀释溶液静脉点滴，点滴时间至少在60分钟以上，以防止过快点滴引起的反应。如出现点滴过快引起的反应，停止点滴，该反应会很快消失。病人接受本品治疗曾发生暂时性或永久性耳毒性。但多数发生于用药过量的病人，或原本有失聪现象或正同时接受其他耳毒性药物治疗时。例如氨基糖苷抗生素。肾功能不全的病人使用本药须谨慎，因长时间的高血药浓度会增加其毒副作用发生的危险。实际上，几乎所有广谱抗生素包括万古霉素都有可能引发伪膜性肠炎，程度不等，可能从轻度到威胁生命。因此，对于使用本品出现腹泻患者明确诊断是非常重要的。对于轻度患者，只需停药即可，对于中度至重度病例，则需采取补液、补充电解质、蛋白质等相应治疗措施。
2 一般注意事项：①口服多剂量本品，治疗由难辨梭状芽胞杆菌C.difficile引起的伪膜性结膜炎，有些病人的血清浓度会升高，并有临床意义。②当治疗的病人有肾功能不全或病人正同时接受氨基糖苷类药治疗，为了减少肾毒性的危险，应进行连续的肾功能检测，并依上述剂量表给予特殊调整。连续做听力功能试验有助于使耳毒性的危险减至最低。③给予万古霉素，有发生可逆性嗜中性粒细胞减少症的报告(请见不良反应项)，如果病人将进行万古霉素长期疗法或是并用药物会产生嗜中性粒细胞减少症时，应定期监测粒细胞数。④亦有报告称，静脉滴注有关的不良反应(包括低血压、脸红、红斑、荨麻疹及瘙痒)发作频率，随着合并用麻醉药而增加，于使用麻醉药前60分钟滴注本品，可使点滴给药而引起的副作用减至最少。⑤本品不应推荐作为常规用药或用于轻度感染。⑥本品不宜肌肉注射，静脉滴注时尽量避免药液外漏，以免引起疼痛或组织坏死，且应经常更换注射部位，滴速不宜过快，可使血栓性静脉炎发生的频率及严重程度减至最少。⑦在治疗过程中应监测血药浓度，尤其是需延长疗程者或有肾功能、听力减退者和耳聋病史者。血药浓度峰值不应超过20～40μg/ml，谷浓度不应超过10μg/ml。血药浓度高于60μg/ml为中毒浓度。⑧治疗葡萄球菌性心内膜炎，疗程应不少于4周。⑨有报道显示在接受持续非卧床腹膜透析(CAPD)病人中，经腹膜给予无菌万古霉素导致化学性腹膜炎综合征的发生。此种综合征可表现为仅仅透析液变浑浊或透析液浑浊伴有不同程度的腹痛和发热。停止经腹膜给予万古霉素后，此综合征即可消失。
试剂安全技术说明书范文第6篇
2014-02-10化化网煤化工
煤制芳烃(CTA Coal to Aromatics)是指以煤为原料，通过煤气化技术进行芳烃的合成。作为五大现代煤化工路径之一，煤制芳烃前景被业内普遍看好，正成为沸腾的煤化工产业中又一个庞大的资金池。 市场前景看好
芳烃为大宗基础有机化工原料，目前我国年消费量超过2000万吨。是化纤、工程塑料及高性能塑料等的关键原料，广泛用于服装面料、航空航天、交通运输、装饰装修，电器产品、移动通讯等。
目前芳烃97%以上来源依赖于石油原料，由于受到产能影响，多年来对外依存都接近总需求量的50%。芳烃产品中产能最大、与国民经济密切相关的对二甲苯(PX)，2012年的产量是773万吨，表观消费量1382万吨，自给率55.9%;截至2013年，国内PX产能仅896万吨，对外依存度达46%。
同时，中国PX产能增长一直比较缓慢。一些拟建或建成的PX装置因种种原因未能按计划投产，导致国内PX产不足需矛盾加剧。随着厦门、福州、大连、咸阳等PX项目因当地群众抗议而被迫搁浅。中国PX正遭遇后续项目断档的危机，这为煤制芳烃的成长与发展提供了巨大的空间。 成本优势较明显
万吨级试验装置生产1吨芳烃消耗甲醇不足3吨，百万吨级装置吨芳烃消耗甲醇有望降至2.5～2.8吨，同时生产液化气及氢气等高附加值产品。其中，副产的氢气返回甲醇装置后，可增产甲醇12%，从而使芳烃的综合成本大幅降低。届时，煤制芳烃不仅较石油路线具有显著的成本优势。即便与DMTO相比，也会因芳烃价格通常高于烯烃20%～30%，而原料甲醇消耗量与DMTO相当而更具优势。 技术水平先进
首先，中国分别掌握了固定床、流化床甲苯甲醇制PX和甲醇直接制PX四项技术，且全部通过了中试或工业化运行验证，煤制芳烃的技术水平先进。
目前国内中科院山西煤化所和赛鼎工程公司合作的固定床甲醇制芳烃技术和清华大学的循环流化床甲醇制芳烃技术(FMTA)都在积极推进工业化示范，此外，河南煤化集团研究院与北京化工大学也在合作开展甲醇制芳烃技术研发。中石化扬子公司2012年已经建成投产20万吨/年的甲苯甲醇烷基化生产PX的装置。 首套百万吨甲醇制芳烃工业示范装置启动
2013年，流化床甲醇制芳烃(FMTA)技术由华电集团、清华大学联合开发成功。首套3万吨/年甲醇制芳烃工业化试验装置由中国华电集团投资，东华工程EPC总承包。装置于2012年在华电煤业陕西榆林煤化工基地建成，2013年1月投料试车成功，装置运行稳定。2013年3月，通过技术鉴定。
该技术采用流化床反应器，使用自主研发改性分子筛催化剂，反应过程包括甲醇制芳烃、轻烃芳构化和苯、甲苯甲醇烷基化等反应。鉴定显示，甲醇单程转化率99.99%，甲醇到芳烃的烃基总收率约75%，吨芳烃耗甲醇3.07吨，催化剂消耗0.20 kg/吨甲醇。
之后华电在陕西榆林煤化工基地启动世界首套百万吨甲醇制芳烃工业示范装置。该基地将形成年产1000万吨煤炭、300万吨煤制甲醇、100万吨甲醇制芳烃和120万吨精对苯二甲酸(PTA)产能。
煤制芳烃技术将是继煤制烯烃、煤制天然气、煤制油等新型煤化工项目之后的第五大新型化工技术，在未来几年成为新型煤化工行业的后起之秀。
煤制芳烃工艺技术情况
煤制芳烃CTA(Coal to Aromatics)
在以煤为原料生产芳烃路线上的三大关键技术，即煤制甲醇、甲醇芳构化和芳烃分离转化中，煤制甲醇和芳烃分离转化在国内外均已有成熟技术，甲醇芳构化的工业化技术是关键环节。
以煤为原料生产芳烃技术可分两大类：合成气直接制芳烃技术;合成气制甲醇后再生产芳烃的合成气间接制芳烃技术。合成气间接制芳烃技术又分为：
1、从甲醇起步，以生产芳烃BTX(苯Benzene、甲苯Toluene、二甲苯Xylene，简称)为目的的甲醇芳构化技术;
2、以生产对二甲苯为目的的甲苯甲基化技术;
3、以生产烯烃联产芳烃的组合技术。
各主要装置包括：(1)煤气化装置;(2)空分装置;(3)净化装置;(4)甲醇合成装置;(5)MTA(Methanol to Aromatics)装置;(6)PTA装置;(7)硫酸装置。 甲醇制芳烃MTA(Methanol to Aromatics)
在煤制芳烃的生产技术中，甲醇制芳烃是发展较早、技术相对成熟的生产路线，目前已有成功运行的中试装置。即以甲醇为原料，在双功能(酸性和脱氢)活性催化剂的催化作用下，通过脱氢、环化等步骤生产芳烃的过程。
甲醇制芳烃在择形分子筛催化剂的催化作用下进行的，其反应机理主要包括3个关键步骤：甲醇脱水生成二甲醚，甲醇或二甲醚脱水生成烯烃，烯烃最终经过聚合，烷基化，裂解，异构化，环化，氢转移等过程转化为芳烃和烷烃。
目前国内中科院山西煤化所和赛鼎工程公司合作的固定床甲醇制芳烃技术和清华大学的循环流化床甲醇制芳烃技术(FMTA)都在积极推进工业化示范，此外，河南煤化集团研究院与北京化工大学也在合作开展甲醇制芳烃技术研发。中石化扬子公司2012年已经建成投产20万吨/年的甲苯甲醇烷基化生产PX的装置。
2013年，流化床甲醇制芳烃(FMTA)技术由华电集团、清华大学联合开发成功。首套3万吨/年甲醇制芳烃工业化试验装置由中国华电集团投资，东华工程EPC总承包。装置于2012年在华电煤业陕西榆林煤化工基地建成，2013年1月投料试车成功，装置运行稳定。2013年3月通过技术鉴定。
该技术采用流化床反应器，使用自主研发改性分子筛催化剂，反应过程包括甲醇制芳烃、轻烃芳构化和苯、甲苯甲醇烷基化等反应。鉴定显示，甲醇单程转化率99.99%，甲醇到芳烃的烃基总收率约75%，吨芳烃耗甲醇3.07吨，催化剂消耗0.20 kg/吨甲醇。
煤制芳烃(CTA Coal to Aromatics)是指以煤为原料，通过煤气化技术进行芳烃的合成。作为五大现代煤化工路径之一，煤制芳烃前景被业内普遍看好，正成为沸腾的煤化工产业中又一个庞大的资金池。煤制芳烃技术是最近几年才受人关注的新技术;截至目前，多数处于中试阶段或实验室阶段，只有少数技术(如FMTA)进入工业化试验。
1、合成气直接制芳烃技术
以煤为原料生产芳烃技术可分两大类：一是合成气直接制芳烃技术，二是合成气经甲醇再制芳烃的间接制芳烃技术。其中，合成气经甲醇间接制芳烃技术又分为：从甲醇起步，以生产芳烃BTX为目的的甲醇芳构化技术、以生产对二甲苯为目的的甲苯甲基化技术以及以生产烯烃为主联产芳烃的组合技术等。
合成气直接制芳烃的催化剂大致可以分为两类：第一类为F-T合成催化剂组分与芳构化催化剂复合而成;第二类为合成甲醇/脱水催化剂与芳构化催化剂复合而成。
该技术还处于试验室的研究阶段，主要有： Mobil公司技术
采用的是固定床，催化剂为Zn-Zr组分与微孔硅铝分子筛复合的催化剂，分子筛的硅铝比大于12。 BP公司技术
催化剂为含Ga2O3或In2O3的组分与微孔硅铝分子筛复合的催化剂。 南京大学技术
采用Fe-MnO-ZnZSM-5催化剂，Fe-Mn0为F-T合成常用的F-T合成活性组分，ZnZSM-5为烃类芳构化催化剂的活性组分。 山西煤化所技术
两段复合床合成气直接芳构化技术，上床层采用合成甲醇催化剂与脱水催化剂复合，下床层采用SAPO与NKF-5分子筛负载Zn、Ga等脱氢组分所构成的复合催化剂。
2、合成气经甲醇制芳烃技术 (1)、甲醇芳构化技术 沙特基础工业公司技术
采用稀土元素镧、铈改性的ZSM-5分子筛催化剂，固定床评价，在反应压力0.1MPa，反应温度450℃，甲醇WHSV=9h-1的条件下，总芳烃收率9%～19%,BTX选择性70%～80%，BTX产率7%～14%。 清华大学的流化床技术(FMTA)
清华大学在国际上首次开发了以流化床甲醇制芳烃(FMTA)工艺技术，包括连续两段流化床反应(双层构件湍动流化床技术)—再生、中低温冷却及变压吸附—轻烃回炼、液相芳烃非清晰分离—苯/甲苯回炼。
该技术将多段流化床反应再生系统成功用于FMTA过程，MTA过程的转化率99.99%,FMTA全流程的甲醇到芳烃的烃基收率为74.47%。合3.07吨甲醇/吨芳烃，工艺废水中未检出甲醇和催化剂粉尘，再生烟气中不含SOx和NOx。单位甲醇原料催化剂消耗为0.20千克。
该技术已在陕西榆林建成了年处理甲醇3万吨的FMTA全流程工业化试验装置，工业试验持续运行443小时。甲醇到芳烃的烃基总收率74.47%(折3.07吨甲醇/吨芳烃)。
山西煤化所的两段固定床MTA技术
两个固定床反应串联，第一芳构化反应器的气相组分进人第二反应器继续进行芳构化。催化剂为负载脱氢功能的Ga、Zn或Mo组分的分子筛(ZSM-5或11)催化剂。
北京化工大学MTA技术
2010年6，河南煤化集团研究院与北京化工大学合作进行煤基甲醇制芳烃技术开发。
上海石油化工研究院技术
甲醇制芳烃催化剂及工艺的前期探索性研究。甲醇芳构化催化剂采用负载脱氢氧化物的分子筛(ZSM-5)催化剂。 (2)、甲醇芳构化催化剂研究进展
甲醇芳构化，即甲醇在催化剂的作用下，经脱水、脱氢、聚合及环化为芳香烃的过程，是轻烃芳构化的一个延伸。
甲醇芳构化，催化剂是关键环节。例如，甲醇在ZSM-5的催化作用下，虽有一定的芳构化活性，但在芳构化过程中伴有裂解、氢解、氢转移等副反应，产生大量的低碳烯烃，制约了芳烃选择性的提高，而以Ga、B、Fe、Sn、V、1n、Cr、Zr等杂原子同晶置换ZSM-5中的部分或全部硅或铝，对分子筛进行改性，将极有可能获得催化性能的分子筛催化剂。
甲醇在ZSM—5分子筛上芳构化的实现存在以下主要问题：ZSM-5分子筛表面酸性中心不但是反应的活性中心，同时也是积炭中心，这使得这类催化剂不仅具有很高的催化反应活性，同时也很容易结焦失活。催化剂表面积炭可以毒化酸性中心、堵塞孔道，从而引起催化剂失活。另外，ZSM-5对单组分芳香烃的选择性不高，总芳烃收率低也是甲醇芳构化的难点之一。
不同结构沸石催化剂的甲醇转化反应显示，十元环的ZSM-5沸石的十元环的孔口尺寸与BTX轻芳烃的分子尺寸相当，有利于抑制重芳烃的生成，而且三维的孔道结构有利于反应物、产物的扩散与抑制积碳的形成，因而使其具有优异的甲醇芳构化性能。
在三种催化剂中，ZSM-5分子筛上的芳烃收率最低，而负载具有较强脱氢活性的Ag+与Zn2+后，ZSM-5基催化剂的芳构化活性有了显著提高。 (3)、甲苯甲基化技术
随着甲苯甲醇烷基化技术的不断发展以及芳烃市场的逐步演变，该工艺竞争优势逐渐显现。越来越多公司或研究机构投人大量精力研究该课题，如ExxonMobil、GTC、沙特基础工业公司、大连化学物理研究所、大连理工大学和中石化上海石化研究院等。但甲苯甲基化技术开发绝大多数仍处于实验室阶段，至今未有成功的中试经验，催化剂稳定性差、转化率低、反应放热剧烈等均是制约该技术应用推广的难题。 中石化甲苯甲基化技术
催化材料选用较高硅铝比的ZSM-5分子筛，改性方法包括金属/非金属氧化物负载和水蒸汽处理。改性后催化剂择形效果良好，对二甲苯选择性超过94%,而甲苯转化率接近20%。该技术在中国石化扬子石化已进行了侧线试验。由LPEC设计的20万吨甲苯甲基化制混合二甲苯工业装置于2012年底开车成功。 大连物化所的甲苯甲基化技术