1 作用机制
(1) 伊马替尼是苯氨嘧啶的衍生物, 属于新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂。慢性粒细胞性白血病患者95%左右均有第9号染色体和第22号染色体, 长臂的异位被称为phl染色体, 实际上是一段原癌基因。9号染色体的原癌基因abl异位到22号染色体的一段为断裂点, 成篌区 (bcr) 的癌基因上。2种基因重组在一起, 产生融合蛋白p-210, 定位于细胞膜, 与正常的abl蛋白p-150相比, p-210为具有较高酪氨酸激酶活性的致癌蛋白, 从而刺激白细胞增殖, 导致白血病的形成。而且这一改变早于血液和骨髓的癌变, 所以phl染色体已经是慢性粒细胞性白血病诊断和治疗的重要指标[1]。
(2) 伊马替尼在体内外均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性, 特异性地抑制V-abl的表达和bcr-abl细胞的增殖。所以伊马替尼不是广谱抗肿瘤药。而是选择性地抑制bcr-abl阳性克隆的特异酪氨酸激酶抑制剂。它可以抑制血小板衍化生长因子 (PDGF) 和干细胞因子 (stem cell factor, SCF) 受体的酪氨酸激酶。并能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。但是它不影响其他刺激因子如表皮生长因子等的信号传导。
2 临床应用
2.1 在白血病方面
(1) 伊马替尼在临床应用中, 对于慢性髓系白血病VEGF (vascular endothelial growth factor) 表达有一定影响, VEGF作为最重要的血管形成促进因子, 在白血病发生、发展和预后等方面起着重要作用。同时, 抗血管生成治疗已成为恶性血液病新的治疗策略。VEGF在慢性髓系白血病 (CML) 患者骨髓和外周血中均有高表达, 而且作为CML发病基础的bcr/abl融合基因可诱导VDGF的异常表达[2]。实验证明, 伊马替尼不仅可以降低CML骨髓细胞VEGF高表达, 也可以抑制K562细胞VEGFmRNA和蛋白的表达, 提示伊马替尼可能具有抗血管新生作用。Legros等[3]的体内研究发现CML患者在伊马替尼治疗后血浆VEGF表达水平降低, 进一步研究显示, 伊马替尼通过靶向Sp1和Sp3转录因子而抑制VEGF基因转录。
(2) 伊马替尼对CML患者T细胞免疫功能的影响, 有研究发现CML患者与健康者相比, T细胞受体 (TCR) 表达较低, 而在肿瘤免疫应答中, 细胞免疫起重要作用[4]。通过T淋巴细胞γ干扰素 (INF-γ) 表达水平测定实验, 伊马替尼干扰CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+内T淋巴细胞内INF-γ表达水平, 可使观察组、CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+细胞内INF-γ水平显著降低, CD3+CD8-细胞群代表CD4+[5], 而CD4+、Th1和CD8+T淋巴细胞参与的免疫应答在杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤细胞生长方面起重要作用, 胞内INF-γ与肿瘤细胞受体结合后, 通过JAK STAT信号传导途径及某些凋亡调节因子, 增强肿瘤细胞对凋亡信号敏感性, 诱导肿瘤细胞凋亡, 从而发挥抗肿瘤效应[6], 伊马替尼影响初发CML患者的细胞免疫功能, 使免疫功能受到抑制。
(3) 伊马替尼对人黑素瘤细胞c-KIT表达也有影响, c-KIT的活化与恶性肿瘤的发生、增殖、浸润和转移均有关[7]。伊马替尼可选择性抑制c-KIT、c-ABL、BCR-ABLPDGFR等多种酪氨酸激酶[8]。伊马替尼对部分黑素瘤的临床治疗有一定疗效[9]。Mayorga等[10]研究发现, 伊马替尼能抑制黑素瘤细胞的增殖, 且在部分细胞系的作用与c-KIT高表达有关。Lefevre等[11]报告伊马替尼能抑制具有野生型c-KIT基因的葡萄膜黑素瘤细胞增殖并下调pc-KIT的表达。
2.2 在间质瘤方面
伊马替尼不仅可以治疗慢性粒细胞白血病, 还对胃肠道间质瘤 (GIST) 有明确的治疗作用。胃肠道间质瘤的发生主要与c-KIT或血小板源性生长因子受体α (PDGFRα) 基因功能获得性突变有关[12]。基因突变后可引起酪氨酸激酶自身磷酸化, 继而异常激活下游信号, 如Ras/促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK) 、磷酸肌醇3激酶 (PI3K) /蛋白激酶B (AKY) 、Janus蛋白酪氨酸激酶 (JAK) 信号转导子和转录活化子 (STAT) 等途径, 最终导致细胞增殖失控和凋亡受抑。伊马替尼可以靶向作用于KIT和PDGFRα, 其治疗转移性和复发性GIST患者的效果较为明确。
GIST以表达KIT癌蛋白 (CD117) 为特征, 这也成为诊断GIST的特异性指标。KIT蛋白的突变, 主要由c-KIT基因功能获得性突变所致, 其突变的好发位点依次是外显子11、9、13和17 (表1) 。血小板源性生长因子受体α是RTK家族的另一成员, 它的突变与GIST的发病也存在明显的相关性。
研究表明, 由c-kit或PDGFRα基因不同位点突变所导致的GIST对伊马替尼的反应性不一样。c-kit外显子11突变者, 对伊马替尼的反应性明显好于外显子9、13、17。而PDGFRα外显子12和14突变者对伊马替尼的反应性好于外显子18突变者[13]。
3 结语
伊马替尼治疗CML患者, 使VEGF表达降低。影响初发CML患者的T细胞免疫功能, 使免疫功能受抑。伊马替尼还能抑制具有野生型c-KIT基因的葡萄膜黑素瘤细胞增殖并下调p-c-KIT的表达。伊马替尼不仅可以治疗慢性粒细胞白血病, 还对胃肠道间质瘤有明显的效果。KIT蛋白的突变位点11对伊马替尼反应良好, 以及PDGFRα外显子12和14突变点对伊马替尼反应也良好, 表明伊马替尼对GIST有效。为术后复发、转移的患者提供了新的治疗手段。通过临床观察, 伊马替尼可延缓GIST的复发, 对已经术后复发和转移的患者, 可明显的延长生存时间[14]。
摘要：伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 的一线用药, 但近年来发现伊马替尼治疗胃肠道间质瘤 (GIST) 有明确效果, 2002年伊马替尼被美国食品药品管理局 (FDA) 批准为GIST治疗药物。
关键词：伊马替尼,胃肠道间质肿瘤,酪氨酸酶抑制剂
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