1 文献查阅
1.1 合成路线[2]
磺胺醋酰最初由K.A.Jense等以对硝基苯磺酰胺为原料制得。随后中国著名化学家黄鸣龙等用乙酸酐和乙酸对磺胺直接酰化, 得二乙酰化物, 经水解得磺胺醋酰, 收率为77%。1949年日本学者以对乙酰氨基苯磺酰胺为原料, 在Na OH存在下经醋酐酰化再水解, 得到磺胺醋酰。l958年O.Leoveanu等提出了酸催化乙酰化方法。1989年Kravchenga N.A.提出选择性乙酰化制备磺胺醋酰的方法。也有人提出用碱催化进行乙酰化的方法, 收率为58.3%, 尤启冬所编教材《药物化学实验指导》即采用此法。2003年何黎琴等在文献方法基础上加入吡啶以提高醋酐的酰化能力, 产率为63.5%。2005年王淑月等通过相转移催化法合成了磺胺醋酰, 产率为71.67%。
1.2 原料、中间体及产品的理化性质
经查阅《默克索引》可知磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰钠的相关理化常数和性质。磺胺:分子量172.21;溶于氢氧化钠水溶液。磺胺醋酰:分子量214.24;熔点:182~184℃;微溶于水 (150:1) ;溶于无水乙醇 (15:1) ;p Ka1 (芳伯氨基) :1.8;p Ka2 (磺酰氨基) :5.4。磺胺醋酰钠:分子量236.23;熔点:257℃;易溶于水 (1.5:1) , 微溶于96%乙醇。
1.3 磺胺醋酰钠一水合物的红外光谱
查阅2005版《中国药典》所附《红外光谱集》, 可知磺胺醋酰钠一水合物的红外光谱图。
2 实验过程
查阅文献了解上述基本知识后, 我们以文献[1]的方法进行实验, 但非验证性的操作, 而是按照一般科研的实际情况, 对反应产物及纯化过程的具体情况进行检测分析, 再根据分析的结果, 了解所完成步骤的优良、操作及条件控制的好坏, 并决定下一步的处理方案。为此, 在磺胺醋酰的合成及纯化过程中, 增加了分析检测手段。
作为学生实验, 我们选用薄层层析作为未反应的原料、副产物和目的产物 (中间体和产品) 的检测方法, 查阅文献[3]可知:磺胺、双乙酰磺胺醋酰、磺胺醋酰及磺胺醋酰钠的薄层检测条件如下:固体样品, 加90%乙醇制成约100mg/m L的溶液, 作为供试品溶液;液体样品可直接点样。吸取待分析样品和对照品溶液约5~10μL, 分别点于同一硅胶GF254薄层板上, 用正丁醇:无水乙醇:水:浓氨溶液 (10:5:5:2) 展开后, 吹干, 在三用紫外分析仪上检视。
实验中具体薄层检测的关键点分布如下:将合成后调p H7.0的混合物, 抽滤, 少量水洗涤, 得滤液和滤饼 (薄层检测Ⅰ) 。然后, 将滤液用浓盐酸调至p H4~5, 析出白色沉淀, 抽滤、压干, 得白色至淡黄色粉末 (薄层检测Ⅱ) , 称重。用3倍量 (3m L/g) 10%盐酸溶解, 环境温度下不时搅拌10~20min。抽滤, 得不溶物和滤液 (薄层检测Ⅲ) , 滤液加少量活性碳室温搅拌脱色10min, 抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至p H5, 析出粒状结晶, 抽滤, 压干, 得磺胺醋酰, 干燥, 得磺胺醋酰 (薄层检测Ⅳ) , 测定熔点 (mp.179℃~184℃) 。
3 结果分析与讨论
3.1 薄层检测
3.1.1 薄层检测Ⅰ
以磺胺、双乙酰磺胺醋酰及磺胺醋酰为对照品, 对滤饼和滤液进行分析, 可知: (1) 合成反应中p H值控制的情况, 如:薄层分析若发现磺胺比例较大, 可知反应的p H值偏高;若发现磺胺很少, 而双乙酰磺胺较多则可知反应的p H值过小。根据这些结果, 还可让学生查阅实验记录和回顾实验过程, 体会p H值的控制和产物之间比例的关系。并分析和解释其中的原因。使学生真正体会实验的原理, 做到可以完全控制合成产物的状态。 (2) 磺胺和双乙酰磺胺分离的情况, 如:实验中常发现滤饼中含有磺胺和磺胺醋酰, 滤液中含有磺胺、双乙酰磺胺、磺胺醋酰。而且多组实验的结果均如此, 学生可由此得知此步的分离并未完全, 不仅磺胺未沉淀完全, 而且有损失磺胺醋酰的可能。
3.1.2 薄层检测Ⅱ
以磺胺、双乙酰磺胺醋酰及磺胺醋酰为对照品, 对滤饼和滤液进行分析, 可知:滤液中含有磺胺, 而滤饼中含有磺胺醋酰和少量的双乙酰磺胺。这说明磺胺在p H值4~5时, 因其碱性而溶解于水, 而磺胺醋酰和双乙酰磺胺在此步才得到了较为完全的分离。若不对其进行薄层检测, 一般认为磺胺的去除是在调p H7.0的这一步, 而结果是调p H4~5不仅沉淀了磺胺醋酰和双乙酰磺胺, 同时也使两者与磺胺的分离较为完全。另外, 也可知道双乙酰磺胺的大概含量。
3.1.3 薄层检测Ⅲ
以磺胺、双乙酰磺胺醋酰及磺胺醋酰为对照品, 对滤饼和滤液进行分析, 发现双乙酰磺胺醋酰和磺胺醋酰的分离很完全。
3.1.4 薄层检测Ⅳ
以磺胺、双乙酰磺胺醋酰及磺胺醋酰为对照品, 对产品进行分析, 表明:产品在薄层上显示一个斑点, 且Rf值与磺胺醋酰对照品一致, 说明产物为磺胺醋酰, 且较纯。可以进行熔点测定和进一步的成盐步骤。
3.2 磺胺醋酰的熔点测定
所得样品进行熔点测定, 表明熔点达到要求, 且熔距较短, 符合成盐要求。
3.3 磺胺醋酰钠的合成及红外光谱分析
对成盐所得产品进行红外光谱测定, 表明为磺胺醋酰钠一水合物。
通过以上对实验结果的分析, 表明磺胺醋酰钠的制备工艺大有可改进之处, 如是引导学生提出改进工艺的各种设想。
4 磺胺醋酰钠制备工艺的改进
按照上述工艺改进的设想, 经学生重复试验, 得出如下实验结果。
合成工艺, 按照设想的实验方法, 实验现象稳定, 且所得产品的薄层结果基本一致, 克服了原来学生实验过程中现象不稳定, 得率相差较大的缺点, 为进一步优化工艺奠定了基础。
纯化工艺, 按照设想的实验方法, 对反应混合物直接调p H4.0~5.0, 经薄层检测完全可以达到了既除去磺胺, 又沉淀了磺胺醋酰和双乙酰磺胺的目的。
成盐工艺, 按照设想的实验方法, 不仅操作十分简单, 可操作性强, 得率稳定且高, 所得产品为白色, 性状好。经红外测定表明为磺胺醋酰钠一水合物。
以上设想的实验方法, 经学生试验, 结合薄层分析和红外光谱分析表明:改进的制备工艺方法可行, 可操作性和稳定性加强, 产品形状好, 得率提高, 完全可作为生产工艺的参考。改进的工艺, 投稿待发表, 此处旨在通过该实验培养学生发现问题、分析问题和解决问题的能力故对此不加祥述。
5 结语
磺胺醋酰钠的合成作为学生实验教学的项目之一, 查阅国内各高等院校的制备工艺, 基本都是采用文献[1]的方法。我们在探讨学生实验教学的改革中发现, 若将该实验首先按照教科书上的方法进行, 加入薄层层析的检测手段, 使学生发现问题, 并结合原理来分析问题, 而后引导学生提出解决问题的方法, 并通过试验验证其想法。不仅能发挥学生的主观能动性, 培养学生对科研的兴趣, 更重要的还能培养学生发现问题、分析问题和解决问题的能力, 即培养学生科学思维的头脑。
摘要：围绕培养大学生科学思维头脑的教学目的, 以药物化学实验教学中磺胺醋酰钠的合成为例, 让学生对实验现象进行理解、分析和解释, 并从中发现问题, 提出新思路和新方法, 据此设计试验, 验证其思路和方法。以此探讨如何通过实验教学培养学生发现问题、分析问题和解决问题的能力。
关键词：实验教学,科学思维,磺胺醋酰钠,合成
参考文献
[1] 尤启冬.药物化学实验与指导[M].北京:中国医药科技出版社, 2000.
[2] 王淑月, 张二巧, 袁志法.磺胺醋酰合成技术研究[J].河北科技大学学报, 2005, 26 (2) :124～126.
[3] 国家药典委员会.中国药典, 第二部[M].北京:化学工业出版社, 2005:864.