近年来, 我国有慢性乙型肝炎发病率呈逐年增高趋势, 慢性乙型肝炎易发展为肝硬化或肝癌, 在其治疗中抗病毒治疗最重要。拉米夫定是第一个经美国FDA以及中国食品药品监督管理局批准的口服抗乙肝病毒药物。但随着应用拉米夫定抗病毒治疗时间的延长, 患者产生病毒耐药变异者逐渐增多, 导致治疗失效。阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 是新型抗乙肝病毒药物, 为腺嘌呤核苷类似物, 对拉米夫定耐药变异株有显著抑制作用。本研究采用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者, 探讨其疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年7月至2011年3月在我科门诊及住院就诊的慢性乙型肝炎患者, 临床诊断符合2000年9月西安第10次全国病毒性肝炎乙肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准。共有76例慢性乙肝患者纳入研究, 其中男49例, 女27例, 年龄23~65岁, 平均年龄41.7岁。所有患者HBs Ag、HBe Ag双阳性超过6个月, 治疗前服用拉米夫定6个月以上, 并出现YMDD变异, 血清HBV DNA≥105copies/m L, 血清ALT水平大于正常值。排除其他慢性肝病、合并其他病毒性肝炎者。
1.2 治疗方案
采用随机、双盲设计、拉米夫定对照的方法, 将76例患者随机分为阿德福韦酯组38例和拉米夫定组38例, 2组患者在性别、年龄、症状及实验室检查结果方面差异无统计学意义。停用原来的拉米夫定, 按1∶1随机接受阿德福韦酯10mg/d, 口服, 1次/d, 或拉米夫定100mg/d, 口服, 1次/d, 治疗疗程48周。
1.3 观察指标
治疗前、治疗24周和48周后检查血常规、血清HBV DNA水平、HBV血清标志物、血清ALT、腹部B超等项目, 分别观察治疗24、48周后HBV DNA水平下降值、HBe Ag阴转患者比例、血清ALT复常率。并记录患者不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。率的比较采用χ2检验。检验水准P=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后血清HBV-DNA应答
本研究将HBV-DNA应答定义为治疗后HBV DNA水平≤104copies/m L, 或与治疗前HBV DNA水平相比, HBV DNA水平下降≥102copies/m L以上。治疗24周时, 阿德福韦酯组和拉米夫定组血清HBV DNA水平均有不同程度下降, HBV DNA应答率分别为73.7% (28例) 和34.2% (13例) , 2组间差异有统计学意义 (χ2=11.916, P<0.05) ;治疗48周时, 阿德福韦酯组和拉米夫定组HBV DNA应答率分别为84.2% (32例) 和52.6% (20例) , 2组间的HBV DNA应答率差异有统计学意义 (χ2=8.769, P<0.05) 。
2.2 治疗后HBe Ag阴转率和血清转换率比较
治疗24周时, HBe Ag阴转率阿德福韦酯组为18.4% (7例) , 拉米夫定组为15.8% (6例) , 2组比较差异无统计学意义 (χ2=0.093, P>0.05) ;治疗48周时阿德福韦酯组为28.9% (11例) , 拉米夫定组为23.7% (9例) , 2组差异无统计学意义 (χ2=0.271, P>0.05) 。HBe Ag血清转换率治疗24周时阿德福韦酯组为7.9% (3例) , 拉米夫定组为5.3% (2例) , 2组差异无统计学意义 (χ2=0.211, P>0.05) ;治疗48周时阿德福韦酯组为15.8% (6例) , 拉米夫定组为13.2% (5例) , 2组差异无统计学意义 (χ2=0.106, P>0.05) 。
2.3 治疗后ALT复常率比较
治疗后ALT复常率即生化应答率。在治疗24周和48周时, 阿德福韦酯组的ALT复常率分别为57.9% (22例) 和63.2% (24例) , 拉米夫定组的ALT复常率分别为31.6% (12例) 和34.2% (13例) , 2组间ALT复常率差异有统计学意义 (P<0.05, χ2分别为5.322和6.373) 。
2.4 不良反应
阿德福韦酯组不良反应包括腹痛1例、乏力1例、脱发1例;拉米夫定组不良反应有脱发1例、腹痛1例、失眠1例。以上不良反应均未做特殊处理, 未停药, 渐恢复。服用阿德福韦酯或拉米夫定24周及48周, 2组均未发生与研究药物相关的严重不良反应。
3 讨论
近年来, 随着拉米夫定的广泛应用, 其耐药率显著增加, 拉米夫定治疗1年后有16%~32%的患者发生YMDD变异, 治疗5年时耐药率可高达69%, 从而导致治疗失效[1]。阿德福韦酯是嘌呤类核苷酸类似物, 为新一代抗乙型肝炎病毒药物, 可在细胞激酶的作用下被磷酸化为有较强活性的代谢产物阿德福韦二磷酸盐, 是强效的病毒抑制剂[2]。阿德福韦酯的作用位点不同于拉米夫定, 其二磷酸结构形式能直接抑制DNA聚合酶, 进而抑制HBV复制。多项研究报道证实[3], 阿德福韦酯对HBV野毒株和YMDD变异株均有显著的抑制作用, 可用于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者。如Zoulim等[4]报报道了评价阿德福韦酯对拉米夫定耐药患者疗效的随机、双盲、对照试验的结果表明, 采用阿德福韦酯治疗可产生较强的抗病毒作用, 取得了病毒学和生化学应答, 优于继续用拉米夫定治疗患者。
本研究采用阿德福韦酯10mg/d治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者38例, 治疗24周时, 血清HBVDNA应答率为73.7% (28/38) , ALT复常率为57.9% (22/38) , 明显高于拉米夫定治疗组, 差异有统计学意义。治疗48周时, 血清HBV DNA应答率为84.2% (32/38) , ALT复常率为63.2% (24/38) , 也高于拉米夫定组。结果表明, 对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者, 改用阿德福韦酯治疗较之继续采用拉米夫定治疗具有较好的疗效。本研究中治疗24、48周时阿德福韦酯组和拉米夫定组间的HBe Ag阴转率和血清转换率无明显差异, 这一结果尚需通过扩大样本量进一步研究验证。本研究中服用阿德福韦酯和拉米夫定的2组不良反应均较少, 较常见的不良反应有腹痛、乏力、脱发、失眠等[5], 均未发生与研究药物相关的严重不良反应, 表明阿德福韦酯在治疗过程中具有较好的安全性[6]。
综上所述, 应用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者, 10mg/d, 治疗后HBVDNA应答率和ALT复常率显著优于拉米夫定, 且不良反应发生率低, 表明阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有良好的疗效, 且安全性好[7], 具有抗病毒疗效较好、耐药变异出现晚、耐药发生率低等优点, 具有较高的临床应用价值。
摘要：目的 探讨阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法 采用随机、双盲、拉米夫定对照的方法, 选择76例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者作为研究对象, 停用原来的拉米夫定, 按1:1比例随机分为阿德福韦酯组38例和拉米夫定组38例, 治疗疗程为48周。于治疗24周和48周时, 观察2组HBVDNA水平、HBV血清学标志物及血清ALT变化, 并记录不良反应。结果 治疗24周和48周后服用阿德福韦酯组的患者血清HBVDNA应答率升高, ALT复常率持续上升, 与拉米夫定对照组比较差异有统计学意义。血清HBeAg阴转率和血清转换率2组间差异无统计学意义。服用阿德福韦酯或拉米夫定24周及48周, 2组均未发生与研究药物相关的严重不良反应。结论 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有良好的疗效, 且安全性好。
关键词：阿德福韦酯,慢性乙型肝炎,拉米夫定耐药
参考文献
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