喹诺酮类 (4-quinolones) , 又称吡酮酸类或吡啶酮酸类, 是一类合成抗菌药。喹诺酮类药是一种DNA旋转酶抑制剂, 它作用于细菌DNA旋转酶, 干扰DNA超螺旋结构的解旋, 从而阻碍DNA的复制, 而呈现杀菌作用, 在分类上属慢效杀菌剂。抗菌作用强大, 抗菌谱较广, 喹诺酮类不但自身很少产生耐药性, 而且与其他多种抗菌药物间没有交叉耐药性。
左氧氟沙星是第三代喹诺酮类药物, 是日本第一制药株式会社于20世纪90年代初开发成功的品种, 其抗菌活性比氧氟沙星强2倍, 临床使用剂量仅为氧氟沙星的一半。该药已被FDA批准用于十多个适应症。1995年该品正式进入中国市场, 1997年实现国产化。2004年至2006年跃居临床抗感染药物排名第1位, 近年来一直保持在临床用药前列。左氧氟沙星实际生产过程中, 都以盐的形式投料帮助其溶解。我公司生产的乳酸左氧氟沙星注射液, 灯检合格率较低, 成品率较其它品种低4个百分点, 放置一段时间后, 可见异物检查小白点增多, 存在质量隐患。
1 乳酸左氧氟沙星可见异物现状
普通的注射剂, 葡萄糖注射液、氯化钠注射液成品率一般平均为98%以上, 乳酸左氧氟沙星注射液成品率为93%左右。从实际生产累计数据分析, 乳酸左氧氟沙星的废品中可见异物废品占总废品的91.5%, 而普通品种废品可见异物废品占总废品的10%~15%。左氧氟沙星注射液成品率低的主要原因为可见异物废品多。 (见表1)
2 乳酸左氧氟沙星注射液可见异物处方影响因素分析
2.1 当前100mL∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液处方
处方中原辅料名称及用量:乳酸左氧氟沙星200g (以左氧氟沙星计) , 氯化钠900g, 乳酸6.4g, EDTA-2Na5g (万分之0.5w/v) , 活性炭0.08kg, 注射用水加至100L, 瓶数1000瓶。注:投料时需折干折纯。
2.2 该产品处方中EDTA-2Na用量对可见异物影响分析
乳酸左氧氟沙星与金属离子可以发生络合反应, 对可见异物可能存在影响。对处方中EDTA-2Na按照, 万分之0.3、万分之0.5、万分之0.8、万分之1, 分别生产一批2000瓶100mL∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液, 处方中的其它用料和投料生产工艺不变。
原辅料及仪器设备来源:乳酸左氧氟沙星上海三维制药有限公司, EDTA-2Na湖南尔康制药有限公司, 活性炭上海活性炭厂有限公司, 乳酸无锡福祈制药有限公司, 氯化钠山东肥城精制盐厂。
仪器设备:配料罐北京科诺德不锈钢有限公司, 过滤器上海一鸣科技公司, 灌装机、压盖机、灯检机采用湖南千山制药机械有限公司, 水浴灭菌柜新华医疗器械有限公司。
对试验产品的可见异物废品统计情况见表2所示。
从试验结果可以看出, 处方中的EDTA-2Na用量对该产品的可见异物影响明显, 增加用量后可见异物好转, 增加到一定用量后变化不再明显。
2.3 该产品处方中活性炭用量对可见异物影响分析
对处方中EDTA-2Na按照, 万分之0.3、万分之0.5、万分之0.8、万分之1, 分别生产一批2000瓶100ml∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液, 处方中的其它用料和投料生产工艺不变。所用原辅料及设备同2.2。
对试验产品的可见异物废品统计情况见表3所示。
从试验结果可以看出, 处方中的活性炭用量对该产品的可见异物影响明显, 增加用量后可见异物好转, 增加到一定用量后变化不再明显。同时检测含量分别为:98.5%、99.2%、98.7%、99%, 试验过程中4个处方主药投料量都是按照100%折干折纯投料, 说明在目前的活性炭用量变化下, 含量受到活性炭影响不大。
3 乳酸左氧氟沙星注射液工艺影响因素分析
3.1 该产品生产工艺中灌装配料温度对可见异物影响分析
分别采取40℃、50℃、60℃、70℃的灌装配料温度进行小试生产, 分别生产一批2000瓶100mL∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液, 处方中的原辅料和其它投料生产工艺不变。所用原辅料及设备同2.2。
对试验产品的可见异物废品统计情况见表4所示。
从试验结果可以看出, 生产工艺中的配料和灌装温度对该产品的可见异物影响不明显。
3.2 该产品生产前配制容器和管道是否用万分之二E D T A-2 N a对可见异物影响分析
生产六批2000瓶100mL∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液, 处方中的原辅料和投料生产工艺不变, 三批生产前用万分之二的ED TA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环30min, 另三批生产前不进行络合。所用原辅料及设备同2.2。
对试验产品的可见异物废品统计情况见表5所示。
从试验结果可以看出, 生产前用万分之二的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环30min, 对该产品的可见异物影响很大, 拉循环的可见异物明显下降, 没有采用此工艺的可见异物与正常生产时一致。
3.3 不同浓度的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道络合不同时间, 可见异物影响分析
设计正交试验, 考察不同时间和浓度的络合效果。分别用万分之一、万分之二、万分之三、万分之四浓度的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环, 循环时间控制在20min、30min、40min、50min, 各生产一批2000瓶100ml∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液, 处方中的原辅料和投料生产工艺不变。所用原辅料及设备同2.2。
对试验产品的可见异物废品统计情况见表6所示。
从试验结果可以看出, 生产前用万分之二的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环30min, 络合效果与用万分之四, 络合50min的效果相当, 故选用前者用于工艺改进。
4 100mL∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液改进前后工艺产品可见异物对比
改进前处方工艺如下。
处方中原辅料名称及用量:乳酸左氧氟沙星200g (以左氧氟沙星计) , 氯化钠900g, 乳酸6.4g, EDTA-2Na5g (万分之0.5w/v) , 活性炭0.08kg, 注射用水加至100L, 瓶数1000瓶。注:投料时需折干折纯。生产前不用万分之二的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环30min。
改进后处方工艺如下。
处方中原辅料名称及用量:乳酸左氧氟沙星200g (以左氧氟沙星计) , 氯化钠900g, 乳酸6.4g, EDTA-2Na8g (万分之0.8w/v) , 活性炭0.08kg, 注射用水加至100L, 瓶数1000瓶。注:投料时需折干折纯。生产前用万分之二的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环30min。
改进前后的工艺, 各生产三批2000瓶100mL∶0.2g乳酸左氧氟沙星注射液, 处方中的原辅料和投料生产工艺不变。所用原辅料及设备同2.2。
改进前试验产品的可见异物废品统计情况见表7、表8所示。
从对比数据可以看出, 工艺处方改进后, 乳酸左氧氟沙星注射液的可见异物废品大幅度下降, 平均下降77.93%, 平均批次成品率提高为97.56%。结合大生产稳定性考察结果, 可将本品的工艺处方定为改进后的工艺处方。
5 结论
根据以上试验结果, 结合大生产稳定性考察结果, 可将本品的工艺处方中EDTA-2Na用量进行调整, 同时生产前增加用万分之二的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行拉循环30min。通过本次工艺处方的改进, 该产品的可见异物问题基本得到了解决。
摘要：目的:找出影响乳酸左氧氟沙星注射液可见异物废品多的主要影响因素, 并进行工艺改进提高本品种的成品率。方法:通过对生产过程中工艺处方设备人员等综合因素分析, 确定主要影响因素, 通过正交试验对工艺进行优化。结论:工艺优化后该品种可见异物问题得到基本解决。
关键词：乳酸左氧氟沙星注射液,可见异物,稳定性考察研究
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