2-氨基烟酸乙酯作为中间体在药物合成中有广泛的应用, 可合成各种抗菌消炎药物[1]。从上世纪50年代起, 国外采用工业方法大批量生产烟酸及其衍生物。世界烟酸及其衍生物的消费分配为, 饲料添加剂40%-50%, 食品添加剂25%-30%, 医药和其他方面占20%-25%, 美国消费量最大, 约为10kt/a, 其中80%作为饲料添加剂, 其余20%用于医药, 国内几家主要生产厂均进口3-氰基吡啶为原料, 通过水解生产烟酸及其衍生物, 目前, 国内产量约0.6-0。7kt/a。医药工业用约25%, 饲料工业占75%, 与此同时, 目前进行烟酸衍生物课题研究开发利用的主要是美国, 日本和西欧, 研究表明烟酸衍生物具有抗肿瘤活性、对良性前列腺增生症状的治疗活性, 国内主要处于烟酸的大规模生产开发中, 其他的衍生物的开发和研制还比较少, 现阶段发展是开发和研制新的烟酸衍生物的合成路线, 找到最有发展前途的工艺路线, 合成更高效的医药、食品添加剂等方面的精细化工产品[2]。
1 合成方法研究进展
1.1吡啶环为原料合成2-氨基烟酸的方法
在1954年2-氨基烟酸已经作为医药中间体被关注, Taylor JR[3]研究了以吡啶环为原料合成2-氨基烟酸的方法:以3-酰胺吡啶和3-氰基吡啶为原料都是先活化吡啶环, 再经POCl3/PCl5在2号位碳上氯代, 接着加氨水进行氨解生成2-氨基烟酸。
但实验中Taylor JR发现3-酰胺吡啶和3-氰基吡啶两种原料较昂贵, 所以他进一步研究了一种新的合成路线, 用烟酸作为原料用氯化试剂在2号位碳上氯代, 再经氨化制得2-氨基烟酸:随着对2-氨基烟酸合成方法的不断探索, 逐渐发现这种以吡啶环为原料的合成操作较复杂, 污染环境和产率低的缺点。
1.2 以喹啉为原料合成2-氨基烟酸的方法
2011年, 我国苏策, 张凯明, 贺俊华等研究另一种方法来合成2-氨基烟酸, 他们以喹啉为原料, 先在氯酸钠-硫酸-硫酸铜作用下氧化, 水解, 酸化得到2, 3-吡啶二甲酸, 再制得喹啉酸酐, 最后经氨解、霍夫曼降解引入2号位碳上的氨基得到目标产物2-氨基烟酸[4]。方法关键在从喹啉合成2, 3-吡啶二甲酸这一步骤, 由于在氯酸钠-硫酸-硫酸铜氧化体系中, 氯酸钠用量及反应时间都对实验有很大影响, 若没有控制好实验条件, 可能无法得出产品。下面介绍了2, 3-吡啶二甲酸的研究进展。
1.3 氨基烟酸酯的合成方法研究进展
目前, 2-氨基烟酸酯的合成方法就是用2-氨基烟酸通过酰氯法进行二步反应合成2-氨基烟酸乙酯[10]。将2-氨基烟酸用二氯亚砜酰氯化后, 再加入无水乙醇进行酯化反应, 产率较高, 在85%以上。
酰氯化之前2-氨基烟酸一定要干燥完全, 否则二氯亚砜会与水剧烈反应, 产生大量盐酸气体。
该方法条件温和, 操作方便, 时间短, 产率高, 特别适用于氨基酸的酯化, 且该反应低级醇过量, 不影响酸中的醇羟基。也只适应与低级醇的酯化, 对于跟较复杂的高级醇的酯化反应还需进一步的研究。
2 活性研究进展
2.1 -氨基烟酸酯类的抗结核活性
烟酸类衍生物的主要生物活性是抗结核活性, 肺结核是一种由结核杆菌引起的慢性肺部传染性疾病, 在20 世纪30 年代治疗结核病主要采用休息, 增加营养等方法, 当时缺乏有效的抗结核杆菌药物, 其治愈率仅25%, 死亡率极高, 在50 年代后, 研究出了许多抗结核药物[11,12], 异烟肼这种烟酸衍生物是其中重要的一种, 异烟肼对结核杆菌显示出抑制和杀灭作用而成为抗结核的首选药物, 作用机理是异烟肼在体内被代谢为异烟酸, 异烟酸作为烟酸的拮抗剂代替烟酸而导致细菌正常的氧化还原反应不能发生。目前已经作为抗结核一线药物而广泛使用。
2.2 -氨基烟酸酯类的抗肿瘤活性
恶性肿瘤严重危害人类的生命健康, 治疗肿瘤主要手段是化疗。但化疗所用的抗肿瘤药物的缺点是毒性大、易产生耐药性等。因此开发高效、低毒的抗肿瘤药物是新药研发的热点。其中, 对2-氨基烟酸酯为原料或中间体进行结构改造和修饰, 被人们证明是寻找新型抗肿瘤药物的有效途径。Cenzo Congiu以2-氨基烟酸酯为原料合成了具有抗肿瘤活性的药物。
Cenzo Congiu合成化合物并对进行体外抗肿瘤活性、体内抗肿瘤活性以及抗人类肿瘤异种移植活性的研究。在体外生长的抑制和细胞毒性试验是由NCI程序测定, 体外抗肿瘤筛选NCI显示, 这几种氮酯- (2- (三氟甲基) 吡啶基) 烟酸酯针对广泛的人类肿瘤细胞系有抑制特性。在观察生物活性以及对比分析的基础上, 并且通过COS依赖/独立机制推测出了其抗肿瘤活性。这种以2-氨基烟酸酯合成的新衍生物的有效合成使得我们确定了一种潜在的抗癌剂。
2.3 2-氨基烟酸酯类的抗菌、抗炎活性
抗菌、抗炎药物在日常生活中应用广泛, 以天然药物分子为导向, 运用多样性导向合成策略, 引入绿色合成、手性合成等方法, 设计具有潜在生物活性并常见于天然药物分子的具有分子多样性的类天然杂环化合物库, 对其进行生物活性研究, 是寻找优良先导化合物和候选药物分子的重要途径, Alexandros L Z等人以2-氨基烟酸为原料合成了一种萘啶酮。
对萘啶酮进行了抗菌、抗炎活性测试。结果显示化合物B对革兰氏阳性菌和真菌有较好抑制作用, 且具有与抗菌药诺氟沙星和氟康唑相当的活性。
3 结语
目前, 2-氨基烟酸的合成普遍采用喹啉为原料进行合成。喹啉经过氧化, 碱解, 酸化步骤制得2, 3-吡啶二甲酸, 将2, 3-吡啶二甲酸与乙酸酐反应制得2, 3-吡啶二甲酸酐, 然后经氨解, 霍夫曼降解制得2-氨基烟酸, 最后把2-氨基烟酸酰氯化与无水乙醇酯化得到2-氨基烟酸乙酯, 其中, 2, 3-吡啶二甲酸的合成还需进一步的研究, 对2-氨基烟酸酯类的活性研究在国内比较少, 只在一些外国文献上找到这方面的研究, 从目前研究看, 这类化合物有抗肿瘤、抗菌的生物活性。
4 展望
2-氨基烟酸酯的抗肿瘤、抗菌的活性对人类是重要的, 上述的活性研究中, 以2-氨基烟酸酯为原料或中间体进行结构改造和修饰是能够具有这些活性的, 目前的生物活性研究处于初步阶段, 2-氨基烟酸酯的合成比较简单, 原料便宜, 如果对其的生物活性进行深入研究, 开发出一些低成本、能大量生产的抗肿瘤、消炎药物是大有希望的。
摘要：2-氨基烟酸及其衍生物的活性研究逐渐成为国内外研究的热点话题。2-氨基烟酸酯作为中间体在药物合成中有着广泛的应用, 可以合成各种抗菌消炎药物。并且, 该物质的衍生物在医药、农药中的作用越来越重要, 本文综述了2-氨基烟酸酯的合成及生物活性研究方面的工作, 并对它的发展形势及前景作了进一步的展望。
关键词：2-氨基烟酸酯,合成方法,活性研究
参考文献
[1] 刘振香.烟酸衍生物的合成[D].南京理工大学, 2005.
[2] 苏策, 张凯明, 贺俊华.2-氨基烟酸的合成[J].化工学报, 2011, 2 (62) :580-583.
[3] Taylor JR, Aldo JC, Pyridine-1-oxides synthesis of some nicotinic acid derivatives[J].J.Org.Chem.1954, 19 (10) :1633-1640.