放射性脑病 (radiation encephalopathy, REP) 是鼻咽癌放疗后严重并发症之一, 并常常具有不可逆性。鼻咽癌患者由于预后较好, 五年生存率已达40%~70%[1], 因而其生存质量值得关注, 由于REP严重影响患者的生存时间和生存质量, 所以REP已引起临床医生的广泛重视。现就近年REP在发病机理、影响因素、诊断、治疗等方面的研究进展情况作一综述。
1 发病机理
REP的发病机理目前尚不完全清楚, 一般认为与下列因素有关。
1.1 放射线对脑组织的直接损伤
其依据是脑组织的损伤多发生在放射野内, 且以放射野高剂量区最为严重。Kutita[2]等研究发现成年大鼠脑部放射后8h白质细胞凋亡即达高峰, 以少突胶质细胞的凋亡为主, 致使少突胶质细胞更新和替代障碍, 从而引起脱髓鞘。但有学者并不认为如此, 可能基于以下考虑: (1) REP往往发生在放射治疗后相当长一段时间, 而不是放射治疗的当时或随后; (2) 病变有时超过放射野。
1.2 血管继发损伤
血管系统的继发损伤主要表现为血管内皮细胞损伤, 血脑脊液屏障破坏和血管性水肿, 导致血管管腔狭窄、闭塞或血栓形成, 多累及中小动脉, 也可累及颈内动脉等大血管, 继而引起继发性脑组织缺血、坏死。Kamiryo等[2]用辣根过氧化物酶作为示踪剂, 电镜扫描脑部经伽玛射线照射的大鼠, 发现照射野区域毛细血管网增粗, 基膜空泡形成, 毛细血管密度低于未照射区且平均管径增大, 认为血管改变是放射性坏死的基础。用血管渐进性病变可以解释REP潜伏期长以及照射区以外脑组织继发性损害的特点。由于在缺血的部位, 伴随着线粒体的电子传递障碍, 磷脂酶A2的活性化, 产生了花生四烯酸的蓄积, 黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转换, 从而产生了大量的具有毒性作用的活性氧 (reactive oxygen species, ROS) , 尤其是超氧自由基和羟自由基等的细胞毒性的作用[3]。另一方面, 血管内由于内皮损伤以及缺血而被活性化的中性粒细胞中的NADHP氧化酶产生了超氧化物, 进一步加重了血管内皮的损伤。
1.3 自身免疫反应
在某些情况下, 神经组织对放射线有较高的敏感性, 神经组织的原发性损伤, 脂质及蛋白变性形成抗原, 经过一段潜伏期产生抗体, 从而引起严重的变态反应, 导致血管损伤和闭塞, 白质脱髓鞘改变最终导致脱髓鞘。这些抗原包括分泌的细胞因子、血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 、血管紧张素TNFIL1等, 目前研究的比较多的是VEGF。放射性脑损伤后早期, VEGF表达上调, 血脑屏障通透性增加, 导致早期放射性脑损伤的发生[4]。
但是, 任何单一因素均不能完全解释放射性脑损伤的全部变化, 因此, 多数学者认为, 放射性脑损伤的发病机制是多因素综合作用的结果。
2 影响因素
2.1 个体的放射敏感性
个体的放射敏感性和放射并发症存在一定关系, 放射敏感性是通过体外照射淋巴细胞后染色体的畸变率来测定的。Tang等[5]在研究中发现对淋巴细胞体外照射后总的染色体畸变率和REP的发生有关, 并发现高放射敏感性个体REP的潜伏期比低放射敏感性的个体要短, 因此对于鼻咽癌个体的放射敏感性可能可以预测REP的发生和严重程度。
2.2 分割时间-剂量-分割量是对REP的发生很重要的影响因素
Lee等[6~7]报道放射治疗后10年脑损伤的发生率。其中总剂量50.4Gy单次剂量4.2Gy时REP发生率为18.6%;总剂量45.6Gy, 单次剂量3.8Gy时REP发生率为4.8%;总剂量60Gy, 单次剂量2.5Gy时REP发生率为4.6%。说明REP的发生与单次剂量有关, 单次剂量越大发生REP的几率就越大。除了单次剂量, 总剂量的增加、总的治疗时间的缩短和每天2次的照射也会增加REP的发生率。
2.3 照射方式和受照体积
精确放射治疗与常规放射治疗相比可以减少脑组织的受量、减少并发症。香港Chau等[8]报道高T分期的患者IMRT比2DRT可提高局部控制率, 减少正常组织的受照体积和剂量。2DRT和IMRT对右侧颞叶来说受照体积均为46.9cc, 最大受照剂量分别为66.6Gy和69.1Gy, 50%的受照体积的平均剂量分别为26.8Gy和36.4Gy, 但10%的受照体积的平均剂量由63.8Gy减少为55.4Gy, 从而并发症的发生率由11.7%减少到3.4%。脑组织的耐受量一直以来研究者都希望找到一种在不同时间剂量-分割情况下脑组织的耐受量来减少REP的风险, 曾先后提出了3种模型。名义标准剂量 (NSD) 、脑耐受单位 (BTU) 、L-Q模型计算晚反应组织的生物效应 (BED) 。Lee等[7]分别用三者来分析鼻咽癌脑损伤的发生, 认为用BED预测脑损伤的发生更接近临床观察的结果。肖建平等[9]报道在鼻咽癌常规分割放疗情况下BED140Gy作为鼻咽癌发生REP概率的判断标准。同期放化治疗是晚期鼻咽癌的标准治疗, 但化疗对脑损伤的影响目前还没长期随访的研究证实, 大多数同期放化疗的研究仅是对近期毒性的观察少数研究在对远期毒副作用中提及脑损伤, 但都因随访时间短、病例数少而不能说明两者之间的联系。Lee等[7]在对REP的多因素分析中认为化疗并不是脑损伤的影响因素。
2.4 其他因素
颈部皮肤纤维化和颈动脉硬化[7,10]、高血压、糖尿病、老年等因素均会降低脑组织的耐受量, 增加REP的风险。
3 临床表现
放射性脑病由于损伤的部位不同, 临床症状不一, 主要有以下几种表现。
(1) 无临床表现:放射性颞叶脑损伤约16%没有临床症状。
(2) 无明确定位表现:放射性颞叶脑损伤约有39%的病人以头晕、头痛、手足麻木、乏力等为主要症状。
(3) 神经系统损害的定位表现:①颞叶损害者表现为:精神症状;记忆力、智力减退;性格改变;幻觉;颞叶型癫痫等;②脑干损害者表现为:复视、面瘫、舌瘫、吞咽困难、发音障碍及典型交叉性瘫痪等;③小脑损害者表现为:走路不稳, 共济失调等。
4 诊断
REP的诊断一般根据病史、临床表现及影像学检查来诊断, 影像学检查作为本病的主要诊断标准, 病理诊断在多数病例中是不必要的[11]。
(1) CT检查:CT检查的敏感性较差, 早期常无阳性表现, 后期典型表现为平扫时均匀低密度区周围血管性水肿、边界不清, 增强时无强化或轻微周边强化, 晚期可见局部脑组织萎缩, 脑室增大, 囊性变伴中心坏死, 可有斑点状钙化。
(2) 磁共振检查:磁共振检查早期表现为脑水肿, 可持续几个月甚至数年, T1WI上呈低信号T2WI和质子密度加权像时呈高信号, 可无或有轻度占位效应。晚期形成液化坏死时则会出现清楚的T1WI上呈低信号T2WI呈高信号区, 也可能伴有出血REP区常呈混杂信号MRI在检测放射性损伤方面要明显优于CT。无论CT或MRI均不能在REP早期作出诊断在CT或MRI上有明显改变往往已属晚期。1H-磁共振光谱仪MRS在REP早期可以检测到N-乙酰天门冬氨酸、肌酸和胆碱这3种代谢物质在脑组织中的含量变化, 计算出它们的比值来评价REP的情况。MRI灌注成像通过静脉注射造影剂后进行动态成像评价毛细血管床的功能和状态。典型的REP灶内缺乏新生血管, 局部脑血容量 (r CBV) 明显降低, 并且r CBV局部脑血流速度 (r CBF) 降低。平均通过时间 (MTT) 延长的程度与REP的严重程度及照射剂量成正相关。
(3) PET/CT:PET/CT是在分子水平上反映损伤组织的生化变化和代谢状态, 故可在形态变化之前进行早期诊断并可鉴别肿瘤复发转移和REP, 并可鉴别肿瘤复发转移和放射性脑, 但目前这方面的研究报道较少。
5 治疗
5.1 药物治疗
REP一经确诊, 治疗的关键是尽早使用皮质激素治疗, 如氟美松、强的松等, 同时予以脑细胞激活剂、适当脱水降颅压以及改善微循环、抗凝治疗等措施, 缓解症状、控制病情发展。
5.1.1 甲基强的松龙冲击治疗 (methyperdnisol one pulsetherapy, MPPT)
有报道普通放疗引起的REP病人接受系统的类固醇治疗可取得良好效果, 症状及影像学均有改善, 目前国内外MPPT治疗REP的报道较少见。叶钦勇[12]对14例REP患者行MPPT治疗, 结果显示其总有效率达84%, 临床症状和体征有显著性改善, 且对临床免疫学指标、MRI显示病灶体积、降低死亡率等方面的改善程度均优于对照组。目前认为MPPT治疗REP的作用机制可能为: (1) 大剂量MPPT治疗后其血药浓度迅速上升, 在中枢神经系统内发生强烈的非特异性免疫抑制作用, 从而减轻组织炎症和水肿。 (2) 通过免疫介质改变免疫功能, 包括鞘内Ig G合成的暂时性下降, 脑脊液Ig G寡克隆带浓度下降或彻底消失, 脑脊液内T淋巴细胞的减少。 (3) 减轻脱髓鞘程度, 改善脱髓鞘区的传导功能。 (4) 稳定血脑脊液屏障, 防止免疫活性细胞和有害因子对中枢神经的侵袭。 (5) 稳定溶酶体膜, 保护神经元。 (6) 改善微循环灌注, 增加局部血流量。
5.1.2 新型脑自由基消除剂
现代研究证明, Vi t C及L2肉碱两药均有抗氧化及放射保护作用, Orhan Sezen[13]的实验证实其在REP中具有减轻脑损伤、降低丙二醛水平、提高超氧化物歧化酶水平的作用。但有趣的是二药联合并未增加疗效。依达拉奉能清除各种脑损伤后增加的有害的羟自由基和其他毒性氧自由基, 可抑制氧自由基依存性和非依存性脂质过氧化路径, 并抑制脑内白三烯的合成, 从而起到抑制血管内皮细胞损害, 抑制脑组织损伤后脑水肿及抑制迟发性神经细胞坏死的作用。由于该药具有脑保护这一新作用机理而被称为新型脑保护药。该药目前在脑血管疾病的治疗领域已得到广泛的应用。
5.1.3 黄芪注射液
黄芪注射液是从豆科植物黄芪中提取的一种具有多种药理作用的化合物。其含有多糖、单糖、黄酮类化合物、生物碱、叶酸、多种氨基酸、维生素、苦味素, 以及硒、锌、铁等14种人体所需要的微量元素, 黄芪的主要活性成分 (黄芪总黄酮、黄芪总皂贰) 对多种自由基均有良好的清除作用, 可提高机体抗氧化能力, 改善脂质异常对脑组织的损害, 具有神经细胞保护作用。经研究发现, 黄芪对人体还有增强体液免疫及细胞免疫, 防止细胞衰老及抗缺氧、抗辐射等作用。肖迎春等[14]实验发现腹腔注射黄芪注射液能改善REP大鼠的认知能力, 减少脑内一氧化氮的含量, 从而达到保护REP的作用, 为黄芪注射液在REP防治中的应用提供客观的实验依据。
5.2 高压氧
高压氧可提高组织氧分压, 刺激内皮生长因子 (VEGF) 生成激发细胞及血管修复机制。Kohshi等[15]报道在同一部位接受2次放射治疗而出现放射性坏死的1例老年病人, 在接受高压氧治疗后临床症状及影像学改变均有明显好转。Feldmeier等[16]分析74例有关高压氧治疗放射性损伤的报道, 其中67例报道有治疗或预防效果, 未使用高压氧的病例常需外科治疗。因而认为高压氧可作为放射性损伤的常规治疗, 并与药物治疗同时进行。
5.3 手术
REP病人如果出现进行性神经功能障碍, 颅内压增高, 长期依赖激素治疗, 影像学提示广泛脑水肿和占位效应, 可行手术切除坏死组织。已接受类固醇治疗仍有进展性占位效应者也需要外科切除病灶, 大多数病人术后可减少或停用类固醇。当肿瘤复发与放射性坏死难以鉴别, 而病灶占位效应又较明显时, 也应积极手术切除病灶。
6 问题与展望
由于目前REP在临床治疗上无特异性药物且一旦发生不可逆转, 影像学检查也不能早期发现。因此, 提高放疗技术如采用适形和调强放疗技术以减少REP的发生是目前研究的重点, 同时建立动物模型、研究发病机制并积极寻找有效药物对REP进行干预已成为实验室及临床研究的热点。
摘要：放射性脑病是鼻咽癌放疗后严重并发症之一, 认识放射性脑病的发病机理和影响因素、及早地诊断和治疗放射性脑病, 对于提高鼻咽癌患者的生存质量有着积极的意义。近年来, 对于放射性脑病的发病机理、影响因素、诊断技术与治疗方法均有很大的进展。文章就此进行综述。
关键词：放射性脑病,放疗,鼻咽癌
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