子宫内膜癌 (endometrial cancer, EC) 为女性生殖道常见恶性肿瘤之一, 其发病率占女性生殖器恶性肿瘤的20%～30%, 以围绝经期及绝经后妇女多见。近年来据国外流行病学调查其发病率呈上升及年轻化趋势。子宫内膜癌来源于子宫内膜上皮细胞恶性病变, 具有肌层浸润与远处扩散的特点。目前子宫内膜癌的病因及发病机制尚不清楚, 大部分认为其致癌机理主要与原癌基因的活化, 抑癌基因和DNA修复基因的失活有关。随着肿瘤分子生物学和免疫学的进展, 新的肿瘤相关基因不断被发现, 本文就近年来文献报道与子宫内膜癌相关的热点基因作一综述。
1 Survivin基因
Survivin基因是在1997年由耶鲁大学的Altieri等效应细胞蛋白受体21 (effector cell protease receptor21, EPR21) cDNA在人类基因组文库中筛选克隆获得一种原癌基因, 其基因定位于染色体17q25, 全长14.7kb, 含有3个内含子和4个外显子, 编码有142个氨基酸组成的分子量约16.2kD的胞浆蛋白。它是近年来发现的一组凋亡抑制基因家族IAPs (inhibitors of apotosis proteins, IAPs) 成员之一, 是目前发现的分子量最小、作用最强的凋亡抑制蛋白。目前, survivin抑制凋亡的机制还不完全清楚, 已知的作用途径有: (1) survivin主要是通过抑制凋忘核心caspase-3和caspase-7的活性, 阻断各种刺激诱导的细胞凋亡过程。 (2) survivin与周期蛋白激酶CDK4、p34cdc2相互作用阻断凋亡信号转导通路。大部分文献报道中认为Survivin表达于人与鼠的胚胎发育组织和人类大多数肿瘤组织, 在正常成人组织中几乎不表达。Lehner等[1]人采用RT-PCR研究发现:临床分期越晚, 组织分级恶性度越高, 对子宫浸润越深, survivin基因的阳性表达率越高, 但Erkanli S等[2]研究表明该基因仅与内膜癌的组织分级有关, 未发现其与临床分期有关。目前研究认为survivin基因不是子宫内膜癌的特异性指标, 但它的表达水平对判断内膜癌的恶性程度和预后有重要的价值。
2 p27Kip1基因
p27Kip1基因是1994年Polyak等在TGF-β处理的生长抑制细胞和接触抑制细胞中发现并克隆了一种新的细胞周期素依赖性激酶抑制物p27Kip1。定位在人类染色体12p12.0～12p13.1交界处, 含有2个参与编码的外显子, 编码1 9 8个氨基酸的多肽。p27Kip1的功能主要是通过抑制G1期cyclin E与CDK2结合形成复合物, 使细胞停滞于G0期 (静止期) , 从而抑制细胞的增殖。大量研究表明, p27Kip1蛋白表达降低与多种肿瘤的发生及发展有关。Nycum等[3]研究发现, p27Kip1蛋白在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌中的表达阳性率呈下降趋势, 其表达水平与肿瘤的临床分期、发病年龄和组织学类型无关, 在进展期子宫内膜癌的存活期上无预后价值, 但在肿瘤组织学分级增高时, p27Kip1蛋白水平表达增高。佘远萍等[4]p27Kip1研究发现在正常子宫内膜、内膜不典型增生、子宫内膜癌中的表达率分别为90%、70%、62.5%, 其中子宫内膜癌与正常子宫内膜差异有显著性 (P<0.05) , p27Kip1表达与子宫内膜癌的组织学分级、手术分期有关 (P<0.05) , 提示p27Kip1在子宫内膜癌发生相关, 且与子宫内膜癌的进展有关, 并可能成为判断预后的有用指标。但王华等人[5]报道p27Kip1蛋白表达与子宫内膜癌组织学类型、肌层浸润、患者年龄及淋巴结转移无明显相关性。
3 FH IT基因
FH IT基因是1996年Masatalka Ohta等利用外显子捕获法 (exontrapping) 从上皮癌细胞系中发现并成功克隆了的FH IT (fragile histid inetriad) 基因, 定位于人类染色体3p14.2, 涵盖了t (3.8) 易位断裂点、FRA3B和HPV16整合位点。其cDNA全长1095bp, 共有10个外显子, 其中5～9为编码外显子, 跨越t (3.8) 易位断裂点和极脆性区域FRA3B。研究发现, FHIT基因存在于大多数正常组织中且呈低水平表达, 近年来大量文献报道FH IT的失活与多种肿瘤有关, 如在头颈部肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、消化道恶性肿瘤、肾癌、卵巢癌、宫颈癌等肿瘤中均存在异常, 目前认为Fhit基因的作用机制集中在细胞周期调控和细胞凋亡方面, 可使细胞受阻于增殖周期的S期, 并激活Caspase28, Caspase29引起Caspase酶介导的凋亡级联反应, 主要表现为异常转录、等位基因的缺失和插入, 其中以外显子427缺失表达为主.关于FHIT基因异常与子宫内膜癌临床病理参数的关系, 目前研究所得结论不相一致, YURA等[6]研究结果认为, FHIT蛋白表达缺失或低表达与高组织学级别的EC发生相关, 与晚期肿瘤呈显著相关有关.提示FHIT蛋白表达缺失可能与EC的侵袭性表型 (aggressive phenotype) 有关.而Hadaczek等[7]研究则表明, FHIT蛋白表达与子宫内膜癌的组织学分级关系不大, 认为FHIT基因的失活是子宫内膜癌发生的一个早期事件。
4 PETN基因
PTEN基因是1997年发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性抑癌基因。它位于人类10号染色体q23.3区, 有9个外显子, 8个内含子, 全长200kb, 其cDNA共有1209个核苷酸, RNA大小为5.5kb和2.5kb, 编码403个氨基酸残基组成的蛋白质。PTEN是通过调控原癌基因磷脂酰肌醇 (PI) -3-激酶 (PI3K) 和蛋白激酶B (简称PKB) 来调控细胞的增殖、凋亡、转移及黏附, 可使细胞停止于G0期或发生凋亡及调节细胞的转移和黏附作用的。PTEN的功能异常主要通过基因的无义突变、启动子甲基化、基因同源性丢失、mRNA表达缺失等方式发生。PETN基因是目前发现的子宫内膜癌中突变率最高的基因, 被称为子宫内膜癌的“看家基因”。据国外报道, PTEN基因在子宫内膜组织中广泛存在, 子宫内膜癌中PTEN基因存在突变和丢失, 突变发生率达33%～55%。Orbo等[8]对通过10～20年的追踪观察68例子宫内膜增生过长的患者, 最终有18例发展为子宫内膜癌, 其中PTEN基因发生突变率占到28%, 刘云春[9]等采用免疫组织化学S-P法检测得出56例子宫内膜癌中PTEN蛋白表达缺失率为57.11%, 明显高于正常子宫内膜中的完全表达 (P<0.105) 。PTEN蛋白在低分化组的表达缺失率明显高于中高分化组 (P<0.105) , 提示抑癌基因PTEN蛋白表达缺失在子宫内膜癌的发生、发展、浸润等过程中有一定作用。Athanassiadou P等[10]认为PTEN表达水平的高低与病理学分级、细胞分化程度、肌层浸润深度相关, 与手术病理分级无相关性。
综上所述, 子宫内膜癌的发生是一个多因素、多阶段、多基因变异累积的过程, 此外DNA错配修复基因也逐渐成为研究热点。相信随着分子水平不断的深入研究将为子宫内膜癌发生机制的阐明、早期诊断、病理监测、临床预后、个体化治疗方案及以及基因治疗等提供更多的科学理论依据。
摘要：子宫内膜癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤之一, 近年来发病率呈上升趋势。随着分子生物学技术的发展, 基因在子宫内膜癌发生、发展、预后中的作用成为学者们关注的热点, 目前主要认为与原癌基因的激活、抑癌基因的失活及DNA错配修复基因有关。深入研究相关基因对于阐述子宫内膜癌的发病机制、早期诊断、寻找基因疗法和制备有效的抗癌药物的提供理论依据。
关键词：子宫内膜癌,Survivin基因,p27Kip1基因,FH,IT基因,PETN基因
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