OOS包括所有不符合质量标准, 或经由药品申请、DMF文件、官方药典及生产商所确立的可接受标准的检测结果。任何与标准不符的不明差异都应进行彻底的调查。OOS调查作为对整个质量保证体系的缺陷诊断, 既是保证药品质量的可靠手段, 又是质量体系持续改进的原动力[1]。而t检验的应用更为分析提供数据支持, 为药品企业解决产品问题提供参考。本文详细阐述实验室调查、扩大生产调查过程及t检验在OOS调查中的应用。
1 OOS调查过程
1.1实验室调查第一阶段
实验室调查第一阶段包括:实验员的记录本和样品的完整性和处理过程、标准品、化学试剂、溶剂、仪器的确认与性能、方法验证和测试程序、仪器的输出和计算、趋势分析。如果在实验室检查之后, 找到了原因, 纠正错误后, 重复进样或重新检验, 纠正预防措施书面化纳入OOS调查记录。假如结果均符合规定, 报告复检的结果的平均值 (不要包括原来OOS的数据) , 该原始的分析数据判断为无效, 但应保留原来的记录和书面分析, 并调查与该批产品同时检验的产品是否存在相同检验问题[2], 同时在最后的调查报告中记录防止再次发生类似错误的预防性措施。
1.2全面OOS调查~实验室调查第二阶段
假如重复进样或重新检验结果中有任何一份不合格, 不能确定OOS原因, 则转入第二阶段测试计划, 启动复检程序, 由复检得出初步结论。其中初始OOS结果为P0, 复检结果为P1。
使用原来测试时样品进行重新检验, 同时进行控制样品分析。
当P0发生可疑或超标时, 复检 (Repeat test) 得出结果P1, 同时进行控制样品分析, 若P1与P0有可比性, 控制结果显示正常, 说明不是实验室方面问题, 而是样本问题。提交QA解决 (再取样或直接拒绝) ;若不管P1与P0有无可比性, 控制结果出现不正常, 应全面的调查原因;若P1与P0不可比, 控制结果显示正常, 则再进行一次重新检验, 得出结果P2。
进行P2检测结果判断, 若P1和P2有可比性, 则基本判断该样本的分析结果是P2, 若没有可比性, 则样本有问题, 提交QA讨论, 可能重新取样。
但是对A2情况, P0超标是不能随意舍去的, 继续进行全面调查, 直至找到P0可疑的原因, 最彻底也是最麻烦的解决方案; A:若原始配制样品稳定, 用其复检2次单次结果, 用原始样品重测4次单次结果, B:若原始配制样品不稳定, 用原始样品重测6次单次结果。
对P0及上述6次结果作数理统计 (t检验) :置信限95% (α=0.05) , 若可信, 取平均值作为结果。若不可信, 则为样本问题, 提交QA解决。
QA应进行全面审核, 包括重新取样等。
1.3全面OOS调查~扩大生产调查
调查的目的应是确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的纠正预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾, 并且经常包括附加的实验室检验, 这样的调查有最高的优先权。
调查应由质量管理部门执行, 应包括所有涉及的部门, 包括生产, 工艺发展, 维护和工程。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍, 以确定引起OOS结果的可能原因[3]。
OOS结果可能预示了产品或工艺设计的缺点。比如, 产品浓度不够, 原材料鉴定和控制不够, 生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量, 或这些因素的结合, 这些都可能是产品质量不稳定的原因。在这些情况下, 有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量。
2结语
随着中国新版GMP的实施, 及CFDA的全面检查, 企业高度重视OOS调查, 另外分析软件SPSS与数理统计t检验的应用对结果的评判更加有说服力, 有利于企业对OOS调查的理解和实施, 使药品企业更加符合GMP要求。
摘要：随着新版GMP的实施, 超标数据调查, 即OOS (Out of Specification) 调查受到广大企业的重视, 但很多企业不知如何具体开展OOS调查, 以致出现超标数据后不去处理, 不能杜绝再次发生, 存在很大的质量隐患。方法:本文依据FDA实验室OOS指南、实验室控制系统GMP实施指南、质量系统GMP实施指南等相关内容, 并在此基础上对OOS调查过程详细论述, 包含重新检验 (复检) 、重复进样、重新取样、控制样品、QA人员与QC人员职责衔接, 利用数理统计 (t检验) 判断可信度等。结果:清晰透彻介绍OOS发展阶段及调查研究内容。结论:有利于药品企业对OOS调查处理制度的实施, 使企业更加符合GMP要求。
关键词：OOS调查,取样,控制样品,t检验
参考文献
[1] FDA.Guidance for Industry Investigating Out~of~Specifica-tion (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production[M].America:[S.n.]2006:1~13.
[2] 张爱萍, 孙咸泽.药品GMP指南~质量控制实验室与物料系统[M].北京:中国医药科技出版社, 2011:194~218.
[3] 石秀兰.美国FDA关于实验室检验超标结果调查程序简介[J].中国药事, 2010, 24 (3) :314~315.