药理学论文范文第1篇
[摘要]目的探讨医学院校开展药理学循证医学教学模式可行性分析及循证医学教学模式效果评价。方法选择2008年9月～2015年12月期间药学专业本科生80名，药理学专业研究生40名，根据随机分配的原则，将本科生、研究生组分别分为对照组和实验组，本科生组对照组和实验组分别40名，研究生组对照组、实验组分别为20名。对照组采用传统教学模式，实验组采取循证医学教学模式。通过调查问卷、理论考试和药理案例分析考核方法进行研究。结果本科生实验组有兴趣人数与课程开始时相比有显著性差异（x2=7.168，P=0.007）；课程结束时对照组和实验组相比，有显著性差异（x2=5.000，P=0.025）。研究生实验组有兴趣人数与课程开始时相比有显著性差异（x2=4.800，P=0.028）；课程结束时对照组和实验组相比，有显著性差异（x2=4.800，P=0.028）。本科生实验组和研究生实验组对药理学学习兴趣相比，无显著性差异（x2=0.208，P=0.648）。本科生对照组理论考试成绩和实验组相比有显著性差异（t=-4.568，P<0.001）；本科生对照组案例分析成绩和实验组相比也有显著性差异（t=-2.665，P=0.009）。研究生对照组理论考试成绩和实验组相比有显著性差异（t=-5.342，P<0.001）；研究生对照组案例分析成绩实验组相比也有显著性差异（t=-3.760，P<0.001）。本科生实验组和研究生实验组理论考试成绩相比，有显著性差异（t=-3.245，P=0.002）；本科生实验组和研究生实验组案例分析成绩相比，也有显著性差异（t=-2.369，P=0.021）。结论循证医学教学模式分别可以增加本科生和研究生对药理学的兴趣，能明显提高药理学理论考试和案例分析考核成绩，研究生教学效果优于本科生。
[关键词】循证医学；药理学；教学模式；医学
循证医学（evidence based medcine，EBM）越来越成为21世纪医学教育的重要内容，循证医学教学模式已经是21世纪医学教学发展方向。EBM理念是以解决临床医学问题为出发点，在医学实践中发现问题、寻找证据、解决问题，并指导疾病的诊断、治疗和预后的理论和方法。循证医学教学模式是在医学教学中贯彻循证医学理念，并以此为核心，指导教师的教学模式和引导学生的学习模式。药理学（pharmacology）是研究藥物与机体（含病原体）相互作用及其规律和作用机制的一门学科，是连接基础医学与临床医学以及医学与药学之间的桥梁，做好药理学教学非常重要。我们在临床神经病学教学方面，已经初步探索循证医学教学模式，并取得较好的教学效果。为更好的进行药理学教学，我们拟在前期临床教学经验基础上，探索药理学循证医学教学模式可行性和效果分析。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2008年9月～2015年12月期间药学专业本科生80名，药理学专业研究生40名，根据随机分配的原则（经泰山医学院伦理委员会批准通过），将本科生、研究生组分别分为对照组和实验组，本科生组对照组和实验组分别40名，研究生组对照组、实验组分别为20名。对照组采用传统教学模式：以带教师为中心，以课堂授课为主，结合带教教师所掌握的药理学知识及临床经验对学生进行培训和指导，主要根据带教教师的个人技能水平及临床经验做出合理的用药决策。实验组采用循证医学教学模式：首先进行EBM基本知识学习，然后提出实际问题、文献检索及寻找相关证据，组织小组对证据、结果进行讨论，并由指导教师进行点评、总结，结合实际问题，协助小组做出最佳的判断及合理用药决策。两组授课教师无变动；使用的教材、教学总时数及大、小课比例均相等。
1.2可行性调查方法
采用自行设计问卷进行调查，内容包括：对药理学课程兴趣方面。本科生组和研究生组的对照组和实验组分别在课程开始时和课程结束时均进行调查，集中发放问卷，被调查者当场填写，调查者和被调查者均是双盲，调查问卷当场收回，均采用无记名方式进行。
1.3教学效果评价
本科生组和研究生组分别在药理学课程结束后进行理论考试和药理案例分析考核，综合评价传统医学和循证医学不同教学模式的教学效果评价。
1.4统计学分析
问卷结果用Excel XP录入计算机，所有数据均使用SPSS12.0软件处理，计量料采用（x±s）表示。计数资料采用x2检验，计量资料采用t检验进行统计学处理，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1本科生的两组对药理学学习兴趣的比较
从表1可以看出，本科生对照组和实验组在课程开始时有兴趣人数比例（感兴趣+稍感兴趣）比较，无显著性差异（x2=0.213，P=0.644）。对照组在课程结束时有兴趣人数比较与课程开始时相比无显著性差异（x2=0.879，P=0.348）；实验组与课程开始时相比有显著性差异（x2=7.168，P=0.007）。课程结束时对照组和实验组相比，有显著性差异（x2=5.000，P=0.025）。
2.2研究生的两组对药理学学习兴趣的比较
从表2可以看出，研究生对照组和实验组在课程开始时有兴趣人数比例比较，无显著性差异（x2=0.404，P=0.525）。对照组在课程结束时有兴趣的人数比例与课程开始时相比无显著性差异（x2=0.404，P=0.525）；实验组与课程开始时相比有显著性差异（x2=4.800，P=0.028）。课程结束时对照组和实验组相比，有显著性差异（x2=4.800，P=0.028）。
2.3本科生实验组与研究生实验组对药理学学习兴趣比较
从表3可以看出，本科生实验组在课程结束时有兴趣36人（90%），研究生实验组有兴趣18人（90%），本科生实验组和研究生实验组对药理学学习兴趣相比，无显著性差异（x2=0.208，P=0.648）。
2.4本科生组理论考试和案例分析成绩比较
从表4可以看出，本科生对照组理论考试成绩和实验组相比有显著性差异（t=-4.568，P<0.05。案例分析对照组成绩和实验组相比有显著性差异（t=-2.665，P<0.05）。
2.5研究生组理论考试和案例分析成绩比较
从表5可以看出，研究生理论考试对照组成绩和实验组相比有显著性差异（t=-5.342，P<0.05）。案例分析成绩对照组成绩和实验组相比有显著性差异（t=-3.760，P<0.05）。
2.6本科生实验组和研究生实验组药理理论考试和药理案例分析成绩比较
本科生实验组和研究生实验组理论考试成绩相比，有显著性差异（t=-3.245，P<0.05）。本科生实验组和研究生实验组案例分析成绩相比，有显著性差异（t=-2.369，P<0.05）。
3讨论
循证医学是21世纪的临床医学，是21世纪医学教育的重要内容，已经引起临床医学研究和临床医学实践的巨大变革，是临床医学发展的重要趋势。循证医学的发展，已经引起医学教学模式的改变，传统教学模式受到严重挑战，越来越多的医学课程探讨循证医学教学模式的改革，如儿科学、外科学、内科学、妇产科学和神经病学等课程。药理学作为一门重要的基础学科，其和临床实践紧密结合，如何进行有效教学，探索一條新型教学模式非常重要。循证医学教学模式是一种新型教学模式，突出基础和临床相结合。本研究探讨循证医学教学模式在药理学教学中的应用意义重大。
本研究发现，在对药理学兴趣性方面，本科生、研究生实验组在课程结束时均明显高于课程开始时；同样本科生、研究生实验组在课程结束时分别与对照组相比，兴趣性也明显增加；但在课程结束时，本科生实验组和研究生实验组相比，兴趣性无明显变化。说明循证医学教学模式能明显提高药理学学习兴趣，在本科生和研究生范围内开展循证医学模式药理学教学具有可行性。进一步比较发现，本科生组和研究生组，在学习兴趣上无差别，提示本科生和研究生对循证医学教学模式接受程度上相同，都适合开展循证医学教学模式。
在本研究中，我们通过药理理论考试和药理案例分析两个方面，观察循证医学教学模式效果。我们研究发现，本科生和研究生实验组在理论考试、药理案例分析方面，均明显高于对照组；进一步分析发现，研究生实验组在理论考试、药理案例分析方面明显优于本科生组。说明循证医学教学模式对本科生和研究生均能提高学习成绩，具有良好的教学效果。同时我们还发现，在同样循证医学教学模式下，研究生教学效果明显优于本科生。这可能与本科生在应用循证医学模式去分析、解决问题少，主观能动性差有关，相反研究生在学习科研中，急需循证医学模式去分析、解决其学习、科研中的实际问题，主观能动性强。
我们前期在临床课程神经病学方面，开展了相应循证医学教学模式探索，并取得良好教学效果。所以本研究在以往教学经验的基础上，探讨药理学这一基础课程开展循证医学教学模式的可行性和教学效果，同样我们也取得了较好的教学效果。但医学院校全面开展循证医学教学模式，还需要一段时间，面临着一定的困难。首先，目前大部分医学院校在循证医学教学方面，师资力量不够，许多大学教师对循证医学并不熟悉，更谈不上熟练运用到教学中去；其次，缺少相应的全国统编教材，虽然循着医学相关书籍很多，但是适合医学院校教学模式的书籍不多，并且每本书偏重点并不一样，所以教师在教学方向上不易把握；最后学生在循证医学教学模式接受程度上也不一致，本研究中选取的本科生和研究生都是对循证医学感兴趣的学生，大部分循证医学的课程或基础知识，还有后期的实练过程，都是学生在业余时间完成，对学生的学习积极性和韧性要求较高。
综上所述，培养高水平实践能力、科研能力、勇于探索、敢于创新的高素质人才，探索适应循证医学教学模式下的基础医学教育，是我们今后努力的方向。
药理学论文范文第2篇
关键词：临床药理学教学 措施 特色 实践能力
临床药理学(clinical pharmacology)是近几十年来迅速发展起来的一门新兴学科，是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用的一门学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动力学(简称药效学)、药物不良反应及药物相互作用的规律等，是基础与临床、药学与临床联系的桥梁学科。此学科对新药开发、药品管理、提高医疗质量和医药研究水平起着极为重要的作用。尤其对于毕业后要从事药学工作的药学专业学生来说，掌握好临床药理学知识，对于其今后的发展具有重要意义。泰山医学院药学院药学本科临床药理学课程由药理学教研室承担，教研室针对临床药理学学科内容庞杂、知识容量大、比较抽象的特点，在教学中对如何增强学生的学习兴趣，避免重复、突出重点、增加学生的实践水平，提高教学效果，进行了不断的实践及探索，并取得了良好的效果。
一、以药理学知识为基础，突出临床药理学特色
临床药理学处于基础药理学与临床药物治疗学的界面，由于药物治疗在现代治疗中的优势，临床药理学已成为当代医学发展必不可少的部分。由于药理学与临床药理学在很多内容上存在交叉部分又有很多不同，药学专业学生在学习临床药理学前，已经系统地完成对药理学课程的学习，那么如何对待临床药理学中的已学内容，如何安排内容的侧重点，对于学生在有限学时间内掌握临床药理学的精髓具有重要意义。过多重复药理学内容，会使课程乏味同时也失去了临床药理学的特色，但如果没有药理学基础，对于临床药理学知识的理解也无从谈起。因此，我们在教学过程中，通过对教学内容的安排进行反复探讨，精选出符合药学方向的教学内容，将授课的重点放在临床药理学的总论部分，包括临床药效学、临床药动学、新药临床试验、治疗药物监测与给药个体化、药物不良反应及监测、特殊群体的合理用药、药物相互作用等。对各种疾病的临床用药，由于药理学已经学习过，主要以各系统药物为单位，采用病例讨论或专题的方式来进行学习，内容就会变得生动起来。例如，心血管系统临床用药，可以以高血压患者合并心绞痛、心力衰竭、心律失常的典型病例进行分析，这样通过对病例中诊断、用药、疗效评价、药物相互作用的分析，使学生掌握了整个心血管系统的药物，并且从临床用药、选药的角度使学生将分散的药理学知识系统起来，有的放矢，更加明确如何正确用药。例如，休克临床用药、水肿的临床用药等，则以专题的形式来讲解，使学生对疾病的症状、病因、如何治疗、如何选药有了更系统的认识。
二、多种教学方法结合，使教学内容活起来
教师是传道授业解惑者，学生是学习的主体，而教学方法则是教学过程中不可忽视的教学因素，教学方法是否恰当，直接关系到教学效果的好坏、教学质量的高低。随着教学改革的提出与深化，多种教学方法应用于高等医药学教学中，而且取得了很好的教学效果，如PBL教学法、模拟教学法、互动式教学法、案例教学法等。教学中，教研室通过不断的探索，在临床药理学教学过程中根据教学内容选择灵活应用多种教学方法，使教学内容更加丰富、生动，主要采用的教学法有PBL教学法及案例教学法。
以问题为基础的学习(PBL)是由美国神经病学教授Barrows在加拿大多伦多的麦克马斯特大学首创，是以问题为基础、以学生为中心、以教师为引导的一种新的教学方式。这种教学模式突破了传统的“填鸭式”教学方法，充分调动了学生学习的积极性，培养了学生自主学习能力、实践能力以及团队合作精神。例如，在学习药物的临床研究一章，老师先设计问题：
1.何为GLP，中国GLP有哪些内容及要求?
2.如何设计药物耐受性实验?
3.如何设计药动学实验?
4.如何设计生物等效性实验?
5.如何设计Ⅱ期临床实验?
6.Ⅱ期临床实验与Ⅲ期临床实验有何异同?
7.根据学习情况请设计一个药物临床实验。
学生根据老师提出的问题，进行分组讨论学习。课堂上老师根据学习情况，分组进行PPT汇报，老师根据汇报内容进行总结，再提出新的问题，根据新的问题学生再分组进行学习补充知识。通过PBL教学，提高了学生学习的积极性，使学生对课本知识理解的更加深刻。
案例教学法是一种问题导向教学法，是将理论知识与临床案例紧密联系的有效教学方式，可以使药理学抽象内容感性化，能激发学生的学习兴趣，增加学习的主动性，培养学生分析、解决问题的能力和临床思维能力，提高学生综合素质，因此被广泛应用。成功的案例，有助于提高学生的积极性，学生由被动变主动，积极参与教学活动，对案例进行认真分析、讨论、加深学生对所学知识的理解和掌握，培养学生的思维能力，真正架起基础课与临床课之间的桥梁，同时也促进教师提高教学水平，综合素质，促进教学中师生互动。
三、应用多媒体教学，激发学生学习兴趣
多媒体教学以其生动性、形象性、高效性和灵活性等特点，被逐渐应用到多种学科的教学中，临床药理学教学中应用多媒体更会使本来枯燥、难于理解的内容变得生动、易于理解和掌握。例如，在学习老年人合理用药、儿童合理用药、妊娠期合理用药时，结合一些图片、录像来学习老年人、儿童、妊娠期妇女的生理学特点，进而学习其药效学、药动学特点就会更加容易理解。因此，多媒体的应用，会使临床药理学知识变得更生动，起到事半功倍之效。
四、理论联系实际，提高学生实践能力
临床药理学也是一门实验性学科，因此在讲授理论的基础上，实践操作也是必不可少的。具体办法有：
1.开展临床试验方案设计，要求学生自选研究药物，根据GCP的原理及规范，自行设计临床试验方案，使学生学会应用临床药理学的基本原理、知识指导新药临床试验和进行药品临床科研设计，以及新药相关资料的收集、整理和分析，对药物的疗效和安全性作出科学的评价。
2.开设临床药理学实验课程，如通过检测动物血药浓度来测定某药药动学参数的实验，或组织学生参与的生物等效性试验，使学生亲身体验药代动力学的研究过程，进一步巩固药代动力学理论知识，并加深对我国新药临床试验规范的理解。
总之，临床药理学作为药学专业的桥梁学科，它的教授与学习在很大程度上依赖于前期的基础课与专业基础课的掌握和综合运用，课外学习时间需要较多。如何在规定的学时内使教学内容更加精彩，还有待于进一步地进行探索。
参考文献：
[1] 李俊.临床药理学[M].人民卫生出版社，2008.
[2]邹莉波.药理学及临床药理学教学区分之我见[J].中国药理学通讯，2007，24(04)：45.
[3]雷力力，季方茹，荆洪英.互动式教学法在临床药理学教学中的探索[J].黑龙江医药科学，2006，29(04)：47-48.
[4]段国峰，邬瑞斌，陈文.SSL-PBL教学法在中药制药技术专业实训的应用[J].药学教育，2009，25(04)：44-46.
[5]梅爱敏，关丽华，李宝群.模拟教学法在《临床药理学》教学中的应用[J].承德医学院学报，2008，25(04)：447.
[6]吕雄文，黄晓晖，赵斌.PBL在临床药理学教学改革中的实践与探索[J].安徽医药，2009，13(10)：1301-1302.
[7]许丽.以问题为基础的学习(PBL)教学法在护理操作教学中的应用[J].吉林医学，2011，32(04)：828.
[8]李艳，马锦萍.案例教学法在护理学基础教学中的应用[J].护士进修杂志，2006，21(11)：993-994.
[9]宋丽华，郑王巧，郭春花.案例式教学法在临床药理学各论理论教学中的实践[J].中国高等医学教育，2010，(11)：108-110.
[10]冯建玲.加强多媒体教学[J].清华大学教育研究，2000，21(03)：102-105.
[11]朱学慧，张骏，颜久兴.加强临床药理学实践教学为培养临床药师服务[J].药学教育，2002，22(04)：48-50.
药理学论文范文第3篇
[关键词] 中药复方; 适度调节原理; 药理作用; 中药新药; 转化医学
[Key words] Chinese medicine compound; moderation-ntegrated-balance presupposition (MIBP); pharmacological action; new drugs of traditional Chinese medicine; translational medicine
中药复方是指在中医辩证论治和整体观念的指导下，依据中药理论将多种中药饮片进行组合形成的不同中药混合体。此类药物在临床实践中应用十分广泛，是中药学以及方剂学研究的重要组成部分之一。中医方剂是在中医理论的指导下，在辨证审因、决定治法之后，选择适当的中药，按组方原则，酌定用量、用法，妥善配伍而成。中药复方新药及中成药则是在中药复方/中医方剂基础上发展、转化而来的新制剂，是我国历代医药学家经過千百年医疗实践创造、总结的有效方剂的精华，包括丸剂、散剂、冲剂、酒剂、酊剂、膏剂等传统剂型，也包括胶囊、片剂、注射剂、控缓释制剂等现代剂型。中医治病多以方剂为载体，注重整体，采用辨证论治的方法， 进行综合治疗，这种思想符合现代治疗学的发展趋势[1-2]。近年来中医药研究者开始寻求与化学、生物信息、数学、计算机等科学工作者进行跨学科合作，开展多学科的交叉研究，方剂配伍理论、配伍禁忌、药性理论、毒性理论等中药核心理论的科学性和先进性逐步得到诠释与创新发展[3]。由于中药复方的作用特点及作用原理研究薄弱、进展缓慢，如何客观描述中药复方作用特点?如何科学解释中药复方作用原理?如何加快中药复方新药转化、构建适合中药特点的新药审评创新体系?这些问题远未得到足够重视并形成共识，直接影响到中药复方新药转化和中药现代化、国际化进程。本文兹就中药复方作用原理研究现状和适度调节原理(moderation-integrated-balance presupposition，MIBP)新假说进行概述，并对中药复方新药转化中的药理学问题作相关讨论。
1 中药复方作用原理：从传统中医药理学到现代中药药理学
1.1 传统中药复方的发展与转化
中药复方或者方剂配伍的主要目的是根据病证的需要及药物的特性，选择2味或2味以上的药物配合使用，制毒纠偏，发挥其相辅相成或相反相成的综合作用。这也是正确理解中药复方(方剂)作用特点和阐释中药复方(方剂)作用原理的出发点和基础。概括来讲，传统中药复方转化始于临床。从临床(神农尝百草)到理论(方剂配伍)，再回到临床(理法方药)[4]。
《内经》以前为经验积累阶段，即只能认识到某药能治某病或消除某种症状，而不能解释其所以然。《内经》是现存最早论述方剂配伍理论的一部专著，主要是取象比类，推演络绎，提出所谓五味说。五味说的主要内容有二，一是针对病性的，即五味所主;二是针对病位的，即五味所人。书中论及君臣佐使的配伍结构，但具体到方中对于药物的配伍规律及药味的协同作用较少谈及。东汉的张仲景在《伤寒论》中提出六经辨证论治体系，所论方剂组方严谨，药少效宏，配伍应用灵活多变。《本经》、《伤寒杂病论》把部分方药和寒热虚实等病理变化联系起来，奠定了辨证用药的基础。到宋金元时期学术争鸣，气氛活跃，许多医家著书立说，创制新方，阐释方义。《本草衍义》、《太平圣惠方》、《医学启源》提出脏腑用药理论、归经及引经报使学说、升降浮沉学说。在明代方剂配伍理论取得了长足的发展，既有继承，又有创新。清代医家在方剂配伍理论上一方面继承了明代方剂配伍理论的方法;另一方面又有其自身的特色，大量方论专著的出现，使得配伍理论的发展日渐成熟。《本草纲目》、《本草品汇精要》、《景岳全书》、《医宗必读》等药理和病理在实践的基础上充分结合，辨证用药逐步普及，药理学说臻于成熟。方剂配伍理论也经历了从简单的经验积累上升到主动探求研究配方理论，呈现稳步发展的趋势[5-7]。
1.2 中医药理学——传统中药药性理论与法象理论
所谓传统的中医药理学，就是探索和解释中药奏效的原理，是中国历代医家在长期医疗实践中，以中医基本理论为指导，根据药物所产生的不同治疗作用所总结出来的用药理论。有学者考证，梁代陶弘景(456─536)《本草经集注·序例》：“药理既昧，所以不效”。这是最早所见的中医著作里出现“药理”一词[8]，距今已有1 500余年。北宋末，宋徽宗赵佶《圣济经》(1118)中专门设有“药理篇”，“药均有材，材均可用。五药之性不同，因其材而用之，皆足以己人之疾。盖一物具一妙理。王者能穷理尽性而至于命也，则因药之理而明之……然后养生、治疾之旨昭然明于天下也”，为中医最早的药理专论。《圣济经·药理篇》的药理说可归纳为“性味”和“法象”两大部分。“性味”论就是《神农本草经》所载的四气五味之类，属于药物的内在性质。而“法象”则是药物的外部现象，其中既包括药物基原外部特征(外形、颜色、质地等)，也涉及基原的习性、作用、自然界物种之间的克制关系等。
中药药性理论是研究中药的性质、性能及其运用规律的理论。中药药性理论是中药理论的核心，主要包括四气、五味、归经、升降沉浮、有毒无毒等。 药物具有偏胜之性，是各种药物的一种基本特性，也是药物赖以治病的根本特性。清代徐大椿《神农本草经百种录》指出：“凡药之用，或取其气，或取其味……或取其所生之时，或取其所生之地，各以其所偏胜，而即资之疗疾，故能补偏救弊，调和脏腑，深求其理，可自得之。” 现代研究认为，药性来自药物自身所含的有效成分、生物活性及其药理作用，与药物的品种、产地和自然环境等多种因素有关。值得注意的是，1992年高晓山主编《中药药性论》指出，尽管早在《圣济经》中就有专门的“药理篇”，但是由于现代医学中药理已经成为专科名称且使用广泛(现代中医药院校中广泛使用《中药药理学》教材)，为了避免混淆，该书不称“药性理论”为“药理”[9]。故可认为，《中药药性论》中的“药性”二字，实为“药理”之意。该书中的“药性理论”实为“药理理论”。
这里还要特别提到法象理论。法象理论兴盛于金元时期，是中医学用以探索中药作用机制的一种理论模式。它把药物的复杂作用机制用其直观的自然属性加以解释，是从现象认识事物本质的一种思维方法，是中药学理论的重要补充。现象是表现于外的肤浅的，是可以直接观察到的，本质却是深藏的、深刻的，是需多方面分析才能正确把握的，所以法象的思维方法应是多渠道的，它既有简单的物象，亦有复杂的意象、情象、抽象; 既有顺势类比的正象，亦有反其势类比的反象。如李东垣的《珍珠囊补遗药性赋》中言栀子“轻飘而象肺，色赤而象火，又能泻肺中之火”，这种法象的思维方法简洁明了地把药物的复杂作用机制用其直观的自然属性加以解释。正如清代徐灵胎所言： “药之用，获取其气，或取其味，或取其形，或取其色，或取其所成之时，或取其所成之地，均以法象释之[10-11]”。法象的思维方法有局限性和片面性，注重典型忽略普遍，思维方法无定式、不规范，也值得注意。
1.3 中药药理学——中药作用规律与原理的现代阐释
用现代生物医学技术探讨中药作用机制始于20世纪20年代，陈克恢等对麻黄、当归的研究开创中药药理研究之先导。1930年，陈克恢与Schmidt合作出版专著Ephedrine & Related Substances引證了600余篇文献，这在当时是一个巨大的突破。1953年，王筠默《中药药理学》问世，是第一个提出“中药药理学”概念、方法和研究内容等问题的，但当时是按照“西药”分类进行。1986年，由周金黄、王筠默担任主编《中药药理学》再版，该书改为按照中医药学“传统理论”分类而成书，这也是按照中医药理论，按中医“理、法、方、药”系统编纂的第一本药理学专著。1981年，王浴生等主编出版《中药药理与应用》，后由香港中文大学全译为英文在新加坡科学出版社发行，这是我国出版的第一部由国外发行的中药药理学专著，影响极为重大，以致梁畏在药理学评论Review of Reviens中赞到作者的“工作是十分不简单的，应当感谢他们提供了一本非常有用的参考书，以及为更为重要的中国天然产物成分的应用提供了理论依据”。1990年，邓文龙编撰国内第一部中药复方药理专著《中医方剂的药理和应用》;1983年，姜春华《中医治则研究》;1990年，孙孝洪《中医治疗法原理》以及1985年中国药理学会主办第一本中药药理学专门学术刊物《中药药理与临床》等陆续问世，极大地推动治则治法药理和中药复方药理研究[12-15]。最近发展的重要趋势是在中医药理论指导下的有效成(组) 分配伍及药理机制研究[1，16]。
关于中药复方作用原理，尤其是不同于化学药、生物药的作用规律认识与中药作用原理应用基础研究并不多见，近年出现的几个代表性学说或者观点值得重视。1996年，薛燕等最早提出中药复方霰弹理论，认为中药复方以多种低效的药效成分通过多途径治疗疾病;多种有效成分各自独立的作用一般是小或弱的作用，但它们集体的力量却可以产生一个大而强的作用，从而完成治疗疾病的任务[17-18]。这种“多成分、多靶点”中药作用机制认识影响甚大。 2005年，张伯礼、王永炎等在国家“973”计划“方剂关键科学问题的基础研究”提出“2个基本清楚”，即药效物质与作用原理基本清楚，方剂在病证结合、方证对应、理法方药一致的条件下，通过多组分作用在多靶点、融拮抗、补充、整合、调节等多种功效而起到治疗作用[1]。2009年，杜冠华等认为，多成分多靶点解释中药的作用机制并不能反映中药的作用特点和机制，尤其不能反映药物多成分的有机组合和病理情况下多靶点相互关联性的变化。中药的作用是由多种有效成分有机组合的物质组合与多种疾病相关靶点综合影响而相互作用产生的，这2个复杂体系的相互作用，可以用中药有效成分组来描述[19]。2015年，蔡少青等提出，中药通过“众多显效形式(显效型)的单靶点叠加作用、多靶点协同作用及毒性分散效应”，发挥药效并削弱自身毒性。显效型呈现药效叠加和毒性分散，源于不同显效形式分子结构之间药效基团相同而毒性基团不完全相同。“毒性分散效应”，适于对无毒中药而不适于对有毒中药的解释。显效理论揭示中药可以众多化学成分及众多代谢产物参与发挥药效过程，包括叠加作用、协同作用及毒性分散效应，可有助于阐释和弘扬中药特色优势[20]。由于中药复方特殊的诊断与辩证体系，以及多药物、多成分的组方原则决定了其药理作用机制的多靶点、多途径等特点，中药复方药效学评价方法机械套用化学药物单靶点的评价体系受到质疑。随着系统生物学等交叉学科的兴起，以生物分子网络为切入点的网络药理学和网络医学有望系统地刻画中医药的整体性特征，从一个新的视角阐释中医证候的生物学基础和中药方剂的药效物质基础，近年基于系统生物学与网络药理学方法开展中药起效成分与药理机制研究逐渐成为潮流[21-23]。
2 中药复方作用原理新假说：MIBP
2.1 中药复方药理作用特点
中医认为，方从法出，法随证立。中药复方体现了中医的整体观念与辨证论治，是中医临床用药的主要形式和手段，其独特配伍规律及应用效用的优越性已被长期临床实践所证实，故中药复方新药也一直是中药新药研究的主要方向。中药复方配伍的基本理论是君臣佐使理论，其核心内容是依据证候的变化，将各种中药按照作用的主次不同分为不同的对证治疗级别，并以此为依据概括中药复方的功效[2]。中药复方或者方剂配伍的目的是既针对“病-证-症”复杂病情，兼顾主次、标本、缓急，又可增强疗效，减少毒副作用，发挥其相须、相使、相畏、相杀、相恶或者相反作用。
相对于化学药品而言，中药复方现代药理作用特点大致可归纳为以下5个方面。
2.1.1 药理作用[15-25] 多靶点、多途径、多层次，复杂的相互作用和生物分子网络机制，较广的药理作用谱，较低的药理活性(效价)和并不显著的量效关系，但长时间累积用药可表现出一定的时效关系和较理想的作用强度(效强)。
2.1.2 毒副作用[26-31] 弱毒性作用(微小毒性)，毒性较低，相对具有更高的安全性，毒性机制多数情况下不明确。
2.1.3 物质基础[1，20] 多种药物(饮片)组合，具有多组分、多成分及体内多代谢产物参与特点，药效物质或者毒性物质多数情况下不明确。
2.1.4 临床疗效[1-2，16] 长期临床实践，强调病证结合、方证对应、理法方药一致，在慢病、疑难病、复杂疾病以及疾病预防、康复等优势更为明显，临床不良反应发生率及严重程度较低。
2.1.5 质量控制[32-33] 目前以化学评价为主，感观评价为辅，逐步引入生物评价和综合评价方法。质量稳定性较好，可仿性较差，受基源、 产地、采收及加工炮制、提取纯化处理等多因素影响大。
2.2 中药复方作用“MIBP”新假说
基于上述中药复方的特点，结合传统中医药理论，提出中药复方作用“MIBP”新假说(图1)，以区别于化学药品的作用特征，并可客观描述中药作用特点和指导中药复方新药的药理学评价，推动具有中药特色的审评技术体系建立。其学术核心思想是中药复方通过适度调节(思路)、系统整合(方法)，达到纠偏求平之目的(结果)。具体包括以下3个方面。
2.2.1 适度调节(moderation) 这是中药复方防治疾病的思路和出发点。中病即止，过犹不及。《素问·五常政大论》曰：“大毒治病，十去其六;常毒治病，十去其七;小毒治病，十去其八;无毒治病，十去其九;谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。” 中医用药并不追求单纯依靠药物百分之百去除病邪，用药适度，通过调养，以去除残余病邪，逐渐康复。用药过度，则徒伤正气。这种学术思想已经深入到《黄帝内经》的养生观、发病观和治疗观之中，为中医所用，并被中医发扬光大。体现在现代药理学中，中药复方与化学药品的不尽相同，一般表现为较低的药理活性(效价)和弱毒性作用(微小毒性)，但长时间累积药物可达理想的最大药理效应(效能)，反映出中药复方较理想的内在活性和相对更高的安全性。
2.2.2 系统整合(integrated) 这是中药复方防治疾病的手段和方法。中医“无欲观”(即整体观)则由“神”而及于“形”，建立在个性化基础上的理法方药，不同于西医“有欲观”(即还原论)对事物的认识由“形”(徼)而及于“神”(妙)。中药复方多成分(组分)，可作用于多种特定靶点受体、酶、离子通道、载体、核酸、免疫系统和基因等，表现出非单一物质基础、靶点或者信号通路复杂的多靶点网络综合(整合)效应，以及药-药(君、臣、佐、使，七情和合)之间以及药-机体之间的复杂相互作用和生物分子网络机制。这在现代药理学研究中，表现出较广泛的药理作用谱和并不显著的量效关系(或者是非线性量效关系)，更强调药理作用谱=主要药效学+次要药效学。
2.2.3 纠偏求平(balance) 这是中药复方防治疾病的结果和根本所在。《素问·生气通天论》中记载：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝。” 《素问·至真要大论》：“谨查阴阳所在而调之，以平为期。”阴阳之间相对的动态平衡，可以起到生长生发抵御病邪的作用。同是治疗疾病，现代医学的思维方式是“对抗”，直接针对病灶，强调其科学性和纯客观性。而中医药的思维方式是“平衡”，认为生病是因为人体“偏性”，即“阴阳、表里、寒热、虚实”等不平衡所致。中药复方或者方剂配伍，就是基于药物具有偏胜之性的基本特性，针对病证复杂性，兼顾主次、标本、缓急，联合用药，以达到校正身体的“偏性”，调整人体平衡状态作用。以杆秤或者天平为例，阴代表“衡”，就是秤杆;阳代表“权”，就是秤砣。“权”合适位置的确定则是依据理(病症证-辨证审因)法(决定治法)方(选方)药(用药，选择合适的药物酌定用量)，取決于疾病或者症候的严重程度和平衡偏离的方向。这在神经内分泌调控、免疫系统调控与代谢器官系统等生理、病理机能调节方面体现尤为明显。临床上除了疾病转归，效应生物标志物(biomarker of effect)应当可作为一种非常有价值的中药复方有效性终点判定指标。
3 中药复方新药评价困境与挑战：中药复方新药转化中的药理学问题
3.1 中药复方新药转化的关键要素
新药(new drugs)是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据我国《药品管理法》 以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。2015年对新药的概念进行了更改，新药系指未曾在中国境内外上市销售的药品。化药的发现与转化以前主要是基于药物普筛或者定向筛选，现在已经发展到基于靶点(targeted)、整合(integrated)、数据(data-based)、循证(evidence-based)的系统医学(systems medicine)和转化医学(translational medicine)研究。中医“无欲观”(即整体观)则由“神”而及于“形”，建立在个性化基础上的理法方药，不同于西医的“有欲观”(即还原论)对事物的认识由“形”(徼)而及于“神”(妙)。传统中药复方转化始于临床，从临床(神农尝百草)到理论(方剂配伍)，再回到临床(理法方药)。显然，简单套用化药“成分+靶点”评价标准必然对中药复方新药转化带来极大困扰。根据前文提出的中药复方作用MIBP新假说，认为中药复方新药转化和新药创制中应该重点考虑几个要素。
3.1.1 用药需求 中成药属于群体用药需求，而非个体化随证加减的辨证处方。
3.1.2 特色优势 中药复方新药包括传统中药复方(主治证候)、现代中药(病证结合)、天然药物(主治疾病、症状)等几种情况，其优势应以证候作为有效性指标或研究终点重点。
3.1.3 药品属性 药品属性(安全、有效和质量可控)优先于中医属性。
3.1.4 风险收益 某类特定人群(病、证、症)带来临床获益的物质。
3.1.5 作用特征 中病即止，过犹不及，适度的整体调节是中药复方防治疾病的思路和出发点，而非完全基于明确靶点、成分。实际上很多新药(包括化药)也并不是清楚其药理作用机制才被发现的。
3.1.6 资源环境 环境友好，可持续利用。
3.2 中药复方新药评价和新药转化面临的困境
人类医学模式(medicine model)从古代的经验医学、近代的实验医学，渐次演变为现代的整体(系统)医学。在治疗上更强调TIDEST——找靶点(targeted)、整合(integrated)、以数据为基础(data-based)、循证为基础(evidence-based)、系统医学(systems medicine)、转化医学(translational medicine)，或者5P——预测(prediction)、预防(prevention)、个性化(personalization)、参与(participation)和精准医学(precision medicine)，已经对生物医学研究和医疗实践产生重大影响，并对传统中医学发展和复方新药转化、评价构成极大挑战。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心2012—2015年度药品受理和审评情况(图2)[34]也可以看出，中药不仅注册申请绝对数量逐年减少(2012—2015年分别为519，594，495，358件)，而且占整个药品注册申请的比例也逐年降低(2012—2015年中药占比分别为7.33%，7.81%，5.58%，4.36%)。2015年，中药注册申请数量不仅显著低于化药，而且首次低于生物制品数量，化药、生物、中药申请数量分别为7 201，561，358件，化药、生物、中药占比分别为87.70%，6.83%，4.36%。从2014年、2015年完成审评建议批准上市药品情况(表1，2)[34-35]也可看到类似的结果，2014年建议批准上市的新药149个，其中化药、中药、生物制品分别为128个(占比85.91%)、11个(占比7.38%)和10个(占比6.71%);2015年建议批准上市的新药80个，其中化药、中药、生物制品分别为59个(占比73.75%)、7个(占比8.75%)和14个(占比17.5%)。
3.3 中药复方新药转化中的药理学评价问题
导致中药复方新药评价和新药转化面临困境的主要原因还是有效性问题，而有效性评价体系和标准则是破解瓶颈问题的关键。因此，中药复方新药转化中的药理学及有效性评价问题自然而然成为当务之急。生物学活性是中药最为重要的品质之一，药理/毒理作用及其机制是中药临床有用性的重要参数，中药药理/毒理研究结果与其临床效用有密切关系。中药药理学的最主要方向，就是加快“现代中药”和“创新中药”的研究，这是一个无可选择而又义不容辞的责任。把新的代替老的，把好的代替有些缺陷的，把毒副作用轻的代替毒副作用大的，这是中药研究或中药药理研究唯一的可行途径。药理学研究贯穿中药复方新药立题和研究、开发全过程(图3)。
关于中药复方新药转化中的药理学问题，提出应重点考虑以下7个与化药不尽相同的具体情况。
3.3.1 中药复方新药生物活性评价，要同时考虑效能和效强2个方面，而且效能更为重要 中药复方一般表现为较低的药理活性(效价)和弱毒性作用(微小毒性)，但长时间累积药物可达理想的最大药理效应(效能)，反映出中药复方较理想的内在活性和相对更高的安全性。换言之，中药复方更应考虑的是微小作用的长时间累积效应，效能(药物的最大效应)>效强(药物到达一定效应所需的剂量，它反映药物与受体的亲和力)。
3.3.2 模型和观察指标选择，合理的平衡点更为重要，而非要求绝对的正常值 中药复方或者方剂配伍，就是基于药物具有偏胜之性的基本特性，针对病证复杂性，兼顾主次、标本、缓急，联合用药，以达到校正身体的“偏性”，调整人体平衡狀态作用。平衡点的确定是依据理(病症证-辨证审因)法(决定治法)方(选方)药(用药，选择合适的药物酌定用量)，取决于疾病或者症候的严重程度，体现在神经内分泌调控、免疫系统调控与代谢器官系统等生理、病理机能调节方面尤为显著。
3.3.3 要体现主要作用、次要作用的药理作用谱，量效关系可能并不显著，或者是非线性量效关系 中药复方表现出较广泛的药理作用谱和并不显著的量效关系(或者是非线性量效关系)，中药复方更强调药理作用谱=主要药效学+次要药效学，应当体现出第一作用、第二作用、第三作用和作用谱的原则。
3.3.4 在病、证、症等疗效转归判定方面，应当引入更有价值的效应生物标志物(biomarker of effect) 生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。从功能上一般分为：接触(暴露)生物标志物(biomarker of exposure)、效应生物标志物(biomarker of effect)、敏感性生物标志物(susceptibility of biomarker)。反应中药复方作用的指标有症候、体征、疾病转归(有效、显效、痊愈)以及生物标志物。其中，效应生物标志物(biomarker of effect)作为中药复方有效性终点判定更有价值，能够特异/灵敏地反映化学物对机体早期生物学效应，值得研究和推荐。
3.3.5 应当体现多靶点综合的效应增强机制 中药复方可只用于多种特定靶点受体、酶、离子通道、载体、核酸、免疫系统和基因等，表现出非单一物质基础、靶点或者信号通路复杂的多靶点网络综合(整合)效应，以及药-药(君臣佐使)之间以及药-机体之间的复杂相互作用和生物分子网络机制，而非单一物质基础、靶点或者信号通路。
3.3.6 中药复方新药相对安全，要关注微小毒性 传统中医药对“有毒中药”的毒性控制和科学应用具有特殊的中医思维模式和手段，从而在保证“有毒中药”确有疗效基础上的安全用药：成分有毒≠生药有毒(成分协同解毒)，生药有毒≠饮片有毒(炮制解毒)，饮片有毒≠复方有毒(配伍解毒)，复方有毒≠制剂有毒(制备工艺解毒)，制剂有毒≠临床应用有毒(用法用量、辨证论治、因人、因时、因地制宜)。以复方或者混合物入药的中药，大多具有典型的“微小毒性”和“综合毒性”特征，其成分的复杂性、易变性和现时研究手段、人们对其认知的程度，决定了仅依赖于现今常规毒理学测试手段尚远不能满足作为一个药物质量控制和安全性评价的最低要求，也给临床安全用药带来一定风险。作者提出基于Microtox技术(微毒测试)的中药综合毒性方法，是以一种非致病的发光菌作指示生物，以其发光强度的变化为指标，能够反映中药“微小毒性”特征的、简便的、快速的生物毒性检测手段。通过系统研究Microtox技术(微毒测试)在中药毒性评价应用的技术方法、技术路线、关键问题以及应用范围等，为建立一种新的中药毒性快速检测、安全性评价以及风险分级评定的综合评价体系提供技术支撑。
3.3.7 中药质量控制的生物评价模式 中药成分的复杂性、易变性和现时人们对其认知的程度，决定了仅依赖于现今对已知有效成分的分析测定尚远不能满足作为一个药物质量控制的最低要求。大多中药特别是复方药物的有效成分群远未阐明，现行中药行业质量控制模式、方法(外观性状、化学成分及“指纹图化学条形码”等)尚难以完全有效控制中药质量(尤其是有效性和安全性)。创立“中药质量的药理学评价体系”，建立以 “功效-毒性-物质”为核心的新型中药质量评价模式，可以有效弥补目前化学分析在中药质量控制中的不足。
4 总结与展望
随着人类疾病谱的变化，复方药物日益得到包括国际主流医药界的重视和认可。中医药以其在慢性复杂多因素性疾病的治疗方面具有显著优势而备受关注。以确有疗效的中医方剂和名优中成药、医院制剂为源头，研究开发成为中医药特色明显、配伍科学合理、药效成分基本清楚、机制基本明确、安全有效、质量可控的复方中药创新药，有望获得国际主流医药市场的认可，并在未来创新药物国际竞争中占据有利地位。转化医学是理念，精准医学是标准，个体化医学是目标。临床与基础的相互转化一直是中医学发展的主线，中国在数千年前个性化治疗就已初具雏形。中医在本质上是最符合个性化医疗的一种诊疗方式，同样的病症，中医通过望闻问切的手段来确定病因，针对病人的个体差异确定处方。但应该看到，中医辨证论治是个体化医学(宏观)，但不完全符合精确医学定义(微观)。目前主流的简单套用化药“成分+靶点”新药评价标准对中药复方研究、开发和新药转化带来极大困扰，甚至阻碍。
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《国家食品药品监管总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)和2016年中华人民共和国主席令第59号《中华人民共和国中医药法》均鼓励和支持中药新药的研制和生产，建立和完善符合中医药特点的科学技術创新体系、评价体系和管理体制，推动中医药科学技术进步与创新。加快中药复方新药转化、构建适合中药特点的新药审评创新体系已经成为当务之急。作者基于传统中医药理论和中药复方作用特点，提出的中药复方作用“适度调节原理”新假说，其学术核心思想是中药复方通过适度调节(思路)、系统整合(方法)，达到纠偏求平之目的(结果)，可望客观描述中药作用特点和指导中药复方新药的药理学评价，推动具有中药特色的审评技术体系建立。
[参考文献]
[1] 张伯礼，王永炎.方剂关键科学问题的基础研究——以组分配伍研制[J].中国天然药物，2005，3(5)：258.
[2] 刘建勋，任建勋，林成仁. 中药复方功效的研究与发展[J].中国中药杂志，2016，41(6)：971.
[3] 《中药现代化二十年》编写组.中药科技发展20年概述(1996—2015年)[J].中国中药杂志，2016，41(22)：4086.
[4] 赵军宁.中药复方新药有效性评价：药理作用特点与评价方法思考[C].北京：国家药品审评中心“思与行——精准医疗下的中药研发及评价系列讲坛”，2016.
[5] 郭荣，贾得道.试论中医药理学说的发展(上) [J].云南中医学院学报，1990，13(4)：1.
[6] 郭荣，贾得道.试论中医药理学说的发展(下) [J].云南中医学院学报，1991，14(1)：1.
[7] 于海艳，贾波.方剂配伍理论框架的研究[D].成都：成都中医药大学，2014.
[8] 郑金生.中药早期药理考略[J].大陆杂志，1999(6)：15.
[9] 高晓山.中药药性论[M].北京：人民卫生出版社，1992：6.
[10] 常惟智，李久全，张淼，等.试析“法象药理”学说阐释中药功效的利弊[J].辽宁中医杂志，2014，42(3)：500.
[11] 付伟.中药“法象”理论的思维方法探析[J].光明中医，2016，31(15)：2143.
[12] 邓文龙.关于中医药学理论研究一些问题的讨论[J].中药药理与临床，2009，25(1)：63.
[13] 邓文龙.中药药理学研究的现状与问题讨论[J].中药药理与临床，2010，26(5)：1.
[14] 邓文龙.庆祝《中药药理与临床》杂志30周年——衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴[J].中药药理与临床， 2015，31(5)：1.
[15] 赵军宁，王建华，陈蔚文，等.中药治法药理的受体机制[J].中药药理与临床，1998，14(5)：44.
[16] 王阶.方剂配伍理论研究方法及研究前景[J].世界科学技术——中药现代化，2006，8(1)：1.
[17] 薛燕，雷跻九.中药复方霰弹理论——论中药复方现代研究方法[M].北京： 中国环境科学出版社，1996.
[18] 赵立春，薛燕.中药复方化学研究之霰弹靶点理[C].南宁： 中华中医药学会中药基础理论分会第二届临床中药学学术研讨会，2009.
[19] 杜冠华，王月华，张冉，等.多成分多靶点是对中药作用机制的表面认识[J].世界科学技术——中医药现代化，2009，11(4)：480.
[20] 蔡少青，王璇，尚明英，等.中药“显效理论”或有助于阐释并弘扬中药特色优势[J].中国中药杂志，2015，40(17)：3435.
[21] 张博，李慧颖，李梢.网络药理学：中医药与转化医学研究新途径[J].转化医学研究：电子版，2013，3(3)： 1.
[22] 张文娟，王永华.系统药理学原理、方法及在中医药中的应用[J].世界中医药， 2015， 10(2)：286.
[23] 王勇，李春，仇琪，等.中药复方多成分多靶点协同增效药理药效评价体系[J].中国科学：生命科学，2016，46(8)： 1029.
[24] Zhao Junning， Song Jun， Wang Xiaodong，et al. Hepatic pharmacology research of the effective constituents(Shao Gan Duo Gan)from Peony and Licorice Decoction[J].J Pharmacol Sci，2009，109(s1)：227.
[25] Liao Wenqiang， Li Bo， Li Li， et al.Erk12， CDK8， Src and Ck1e mediate evodia rutaecarpa induced hepatotoxicity in mice[J]. Chin Med， 2015， 6：97.
[26] 赵军宁，杨明，陈易新，等.中药毒性理论在我国的形成与创新发展[J].中国中药杂志， 2010，35(7)：922.
[27] 趙军宁，鄢良春.基于Microtox技术(微毒测试)的中药综合毒性快速评价[J].世界中医药， 2014，9(2)：137.
[28] 赵军宁，鄢良春，罗荔敏.基于Microtox技术(微毒技术)的中药注射剂毒性早期发现与质量控制技术研究进展[J].世界科学技术——中医药现代化，2016，18(11)：1929.
[29] 李孝容，华桦，鄢良春，等.苍耳子微毒测试(Microtox)与小鼠急性毒性的相关性研究[J].中药药理与临床，2016，32(2)：134.
[30] 赵军宁.中药微毒效作用特点与快速风险评价体系[C].成都：双清论坛，2015.
[31] 赵军宁.中药微毒特征与快速风险评价技术[C].北京：香山科学会议第570次学术讨论会，2016.
[32] 赵军宁， 鄢良春， 宋军.建立以“功效”为核心的新型中药质量评价模式[J].中药药理与临床，2010，26(5)：158.
[33] 阳长明，王建新.论中药复方制剂质量源于设计[J].中国医药工业杂志，2016， 47(9)：1211.
[34] 国家食品药品监督管理总局.2015年药品注册审批年度报告[EB/OL].[2017-02-09].http：//health.sohu.com/20160304/n439432386.shtml.
[35] 国家食品药品监督管理总局.2014年药品注册审批年度报告[EB/OL]. [2017-02-09].http：//news.bioon.com/article/6666988.html.
[责任编辑 曹阳阳]
药理学论文范文第4篇
综述液体和固体发酵法生产虫草素的研究状况，并展望其发展趋势。
蛹虫草; 虫草素; 发酵
虫草素在自然界中被发现仅存在于虫草属(Cordyceps)真菌中，其中蛹虫草（Cordyceps militaris）中含量较高，是目前生产虫草素的主要菌种。蛹虫草（C. militaris）是中国传统药用真菌中的一种，属子囊菌门（Ascomycota），肉座菌目（Hypocreales），虫草菌科（Cordycipitaceae），虫草属（Cordyceps［1］。现代医药学研究证明，蛹虫草中含有虫草素、虫草酸和虫草多糖等多种有效成分，用于肺结核、老人虚弱和贫血等疾病的治疗。虫草素对DNA和RNA合成，hnRNA和mRNA转录后修饰以及腺苷酸环化酶等均具有抑制作用，具有抗炎、抗真菌、抗癌及抗病毒等多种生理活性［2］。虫草素在美国已进入临床实验研究，用于白血病的治疗。
近几年随着对虫草素的深入研究，人们对虫草素的需求也逐渐增多，虫草素的来源有人工合成或天然来源提取2个途径。人工合成过程复杂且产量极低，且会产生毒副产品［3］，目前虫草素主要来源于天然材料的提取。虫草素的大量制备，将为虫草素的药理活性、临床药理学研究以及化学修饰等奠定基础，笔者对近年来发酵法生产虫草素的研究进行综述。
1 液体发酵法
国内外虫草素主要通过液体发酵制备，蛹虫草液体发酵的菌丝体和培养基中都含有虫草素，其中液体培养基中的虫草素含量高于菌丝体中的含量，国内外学者主要从培养基质、培养条件和菌种等方面加以优化，从而使菌丝体或培养基中虫草素含量提高。
1.1培养基的优化
1.1.1碳源
MAO等比较了乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、木糖作为碳源对虫草素产生的影响，发现葡萄糖为碳源时虫草素产量最高，达到262.7 mg/L；半乳糖作为碳源时，菌丝体长势最好；葡萄糖的浓度为40 g/L时虫草素的产量最高，超过55 g/L时对虫草素的合成反而不利 ［4］。FANG 研究发现高渗透压的培养条件不影响菌丝生长，但可能影响次级代谢产物的合成，不利于虫草素合成［5］。MASUDA等对葡萄糖与虫草素的关系进行研究发现，随着发酵液中的葡萄糖含量下降，虫草素的量开始增加，葡糖糖全部消耗完时，菌丝体出现自溶，但虫草素的含量仍有所提高［6］。
1.1.2氮源
MAO等同时还比较了水解酪蛋白、酵母提取物、蛋白胨、尿素及多种无机氮源对虫草素产生的影响，发现蛋白胨是最利于虫草素合成的氮源［4］，与蛋白胨可在胞内被蛋白酶分解成各种氨基酸被菌丝体利用有一定关系。不同的氨基酸在细胞生长和次生代谢物合成中起不同作用，研究表明酵母提取物和蛋白胨的混合物也是虫草素生产的较好氮源，酵母提取物和蛋白胨的比例为3∶1，虫草素产量可以达到最大；不同碳氮比对虫草素的产量也有影响，当氮源总量为10 g/L时，葡萄糖的量达到20 g/L，虫草素产量最高，并且当碳氮比保持不变，提高碳氮源的总量仍然可以提高虫草素的量［6］。
1.2培养条件
1.2.1pH值
培养基的pH值影响真菌的生长代谢，HSIEH等研究发现酸性条件下更适合次级代谢产物的合成［7］；对不同pH值的培养液中虫草素含量进行测定发现，pH值为4时，虫草素的产量最高［8］。
1.2.2培养液高度
MASUDA等比较了不同培养液高度对虫草素分泌的影响，发现培养液高度为1.8 ～5.3 cm时，随培养液高度的降低，虫草素含量提高［6］。
1.2.3培养方式
供氧在细胞生长和次生代谢产物合成中起重要作用，SHIH等发现最适合虫草素分泌的培养方式是振荡培养8 d和静置培养16 d相结合，该方式下虫草素含量比单纯振荡培养或静置培养要高［8］。
1.2.4转速
摇床转速影响深层液体培养时发酵液中的溶氧量，因此也会影响真菌的生长和代谢产物的形成。为考察适合蛹虫草生产虫草素的摇床转速，杜连祥等比较了100、125、150、175、200 r/min等不同转速对虫草素产量的影响，发现适于虫草素分泌的最佳摇床转速为150 r/min［9］。
1.2.5培养温度
温度影响细胞的酶活和发酵液的溶氧量，很多虫生真菌的最适生长温度都在20～30 ℃之间，对发酵培养的不同温度进行比较发现，适于蛹虫草菌丝体生长的最佳温度为 22 ℃，而产生虫草素的最佳温度为25 ℃［10］。
1.3外源添加物
1.3.1嘌呤类似物
MASUDA等在向培养基中添加腺苷后，虫草素的产量较未添加增加了15%，含量达到8.6 g/L ［10］。MASUDA等添加腺嘌呤后也有明显促进虫草素产生的作用，原因可能与腺苷和腺嘌呤为虫草素合成的前体有关［11］。研究表明添加甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸比添加酪蛋白氨基酸有更好的提高虫草素产量的作用，其中添加甘氨酸的作用最为明显，和对照相比提高了2.8倍；证明这3个氨基酸不仅仅是作为氮源,而且作为嘌呤相关的氨基酸促进虫草素产生。荆留萍发现核糖可以显著提高虫草素的产量［12］。另外2 mg/L的萘乙酸及5 mg/L的ADP对虫草素产量有较好的提升作用，发酵液中虫草素含量提高了30%左右［13］。
1.3.2金属离子
高浓度的金属离子对细胞有毒害作用，但合适的浓度有利于细胞的生长和次级代谢产物的合成。GU YX研究发现Mn2+可以帮助细胞克服氧胁迫，0.1 mmol/L的Mn2+可以提高虫草素的产量［13］。毛先兵等考察了盐磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硫酸镁、氯化钙、硫酸亚铁和硫酸锰对虫草素合成的影响，发现硫酸亚铁和氯化钙对虫草素形成有显著的影响，其硫酸亚铁和氯化钙的有效浓度分别0.74、0.94 g/L ［14］。
1.3.3铵离子
MAO XB等发现在培养基中添加铵离子，当浓度为40 mmol/L 时虫草素含量最大，当浓度超过160 mmol/L后虫草素的含量明显下降。作者认为适当浓度的铵离子产生胁迫可以刺激北虫草的次生代谢途径［15］。
薛俊杰，等：发酵法生产虫草素研究进展
1.3.4邻苯二甲酸二丁酯
李祝在两个不同品种蛹虫草摇瓶培养到24 h和120 h时加入浓度为6%的邻苯二甲酸二丁酯，继续培养到196 h，收集菌丝体，虫草素总产量分别比未添加有机相的对照组提高了7.48倍和7.09倍［16］。
1.3.5多糖激发子
李祝等还考察了真菌多糖激发子对提高虫草素含量的影响，他们从疫霉（Phytophthora）和曲霉（Aspergillus）两株真菌菌丝体中分别提取其多糖作为激发子，在蛹虫草的不同生长阶段加入，结果当疫霉多糖单独加入时，可增加虫草素含量；单独加入曲霉多糖，可增加菌丝体生物量。当发酵开始时加入60 μg/mL疫霉多糖，当发酵到72 h，再加入80 μg/mL曲霉多糖，继续发酵120 h，虫草素的含量可达到21.98 mg/g,为对照的5.7倍，菌丝体生物量为对照的1.49倍，但没有报道对胞外液中虫草素含量的影响［17］。
1.4菌种的影响
研究发现虫草素的分泌与菌株特性有很大关系,并不与菌株的长势直接相关(生物量高的菌株,虫草素产量不一定高)［18］。DAS等使用高能量粒子束得到了一个虫草素的高产菌株G81-3，该菌株在合适的培养基中虫草素的产量比传统野生型产量提高72%，达到8.6 g/L［19］。这是目前报道的产量最高的菌种。
2 固体发酵法
固体培养不但具有设备投资少、技术要求较低等优点，而且培养物的虫草素含量高于液体发酵，大量研究探索在不同培养条件、配方和菌种等方面对虫草素产量的影响。
2.1发酵配方
培养基配方对虫草素的产量影响较大，文庭池对影响固体发酵的各试验因子进行优化，当配方为:酵母膏22.6 g/L、蛋白胨6.0 g/L、葡萄糖25.4 g/L、pH 6.6、水料比1∶1时,虫草素含量可达到最高0.42%［20］。温鲁比较了豆粉、蛹粉、豆粨和鱼粉等氮源对虫草素产量的影响，结果表明：用豆粉作为氮源时虫草素含量最高［21］。王春华发现蛋白胨和麸皮作为氮源时子实体中虫草素的含量最大，麸皮含有丰富的微量元素以及维生素等，还具有价格便宜、容易获得的优点，是优良的培养原料［22］。韦会平通过正交试验，确定固体培养生产虫草素的最佳培养基配方为:水料比1:1、营养水中酵母膏22.6 mL/L、蛋白胨6.0 g/L、葡萄糖25.4 g/L、 KH2P04 2 g/L、 MgS04 0.5 mg/L，pH 6.6［23］。
2.2基质大小
文庭池发现大米作为培养基质时，较小的米粒有利于虫草素的积累，较大的米粒有利于虫草菌丝体的生长。随着米粒的增大,米粒间孔隙率越大,透气性越佳,菌丝生长越好,就偏向生物量方面积累。相反随着米粒的减小,用于生长的表面积就越大,米粒间孔隙率就越小,培养基质容易粘在一起,透气性变差,蛹虫草菌丝生长受阻,就偏向次生代谢产物积累方面;当米粒大小为40目时，虫草素产量达到最大［20］。
2.3培养条件
韦会平观察到当菌丝长满培养基后,如果给予充足的光照,虫草素的含量就高;如果光照不充足,培养基中虫草素含量始终维持在极低的水平。他通过正交试验确定固体发酵生产虫草素的最佳条件为：每天光照18 h、光照强度4400 lux、温度22 ℃，经过大约13 d的培养，培养基中虫草素的含量达到6 mg/g以上［24］，作者推测培养基中虫草素的产生可能和菌丝体内的光反应机制相关，液体发酵法往往使得菌丝体得不到良好的光照，固体发酵法相反。王菊凤发现自然光表现出对虫草素形成有一定的抑制作用，具体作用机制尚不明确［25］。韦会平研究表明：虫草固体发酵最适温度为18～22 ℃，当温度从17 ℃上升至25 ℃时,虫草素含量增加了近4倍。显然，一定范围内，高温有利于虫草素的产生。他还发现现蕾期为收获提取虫草素的最佳生长时期［24］。
2.4外源添加物
周毅峰研究表明加硒培养的蛹虫草中虫草素、腺苷、虫草多糖、甘露醇、氨基酸、矿物元素 6种功效成分含量均高于普通蛹虫草［26］。
2.5菌种优化
周洪英以虫草素含量和子实体性状为筛选指标,经过初步的遗传稳定性测试,得到虫草素含量显著提高的5个稳定原生体融合子；且融合子菌丝中虫草素含量普遍提高［27］。李文选择合适剂量的低能离子束注入蛹虫草选育出虫草素含量较高的 15 个菌株，最高含量达11.9 mg/g，比原始菌株增长了近 30%［28］。杜爱玲将采集自陕西的野生蛹虫草菌株通过子座组织分离法选育出高虫草素含量蛹虫草新菌株“海州1号”，该菌株虫草素含量达到 24.98 mg/g［29］。
3 展望
近年来，虫草素药用活性研究越来越广泛，制备大量便宜的虫草素成为制约虫草素研究和开发的瓶颈。固体培养由于成本低、设备简单，在国内已经广泛开展研究，可以成为制备虫草素的重要来源；优化培养基成分、培养时间、温度等因素是未来研究虫草素液体发酵生产的重点之一；通过基因改造来提高虫草素的产量将是未来的研究热点。
SUNG GH，HYWEL-JONES NL，SUNG JM，et al． Phylogenetic classification of Cordyceps and the clavicipitaceous fungi. Studies in Mycology，2007，57(1):5-59.
［2］ 李婧.虫草素研究进展［J］.美国中华健康杂志.2005,8（3）27-30.
［3］ HANSSKE F，ROBINS MJ. Regiospecic and stereoselective conversion of ribonucleosides to 3-deoxynucleosides. A high yield three-stage synthesis of cordycepin from adenosine［J］. Tetrahedron Lett，1985，26(36):4295-4298.
［4］ MAO XB，EKSRIWONG T，CHAUVATCHARIN S，et al. Optimization of carbon source and carbon/nitrogen ratio for cordycepin production by submerged cultivation of medicinal mushroom Cordyceps militaris［J］. Process Biochem，2005，40(5):1667-1672.
［5］ FANG QH，ZHONG JJ. Submerged fermentation of higher fungus Ganoderma lucidum for production of valuable bioactive metabolites ganoderic acid and polysaccharide［J］. Biochem Eng J，2002，10(1):61-65.
［6］ MASUDA M，URABE E，SAKURAI A, et al. Production of cordycepin by surface culture using the medicinal mushroom Cordyceps militaris［J］. Enzyme Microb Technol，2006，39(4):641-646.
［7］ HSIEH C，TSAI MJ，HSU TH, et al. Medium optimization for polysaccharide production of Cordyceps sinensis［J］. Appl Biochem Biotechnol. 2005，120(2):145-157.
［8］ SHIH IL，TSAI KL. HSIEH CY. Effects of culture conditions on the mycelial growth and bioactive metabolite production in submerged culture of Cordyceps militaris［J］. Biochem Eng J，2007，33(3):193-201.
［9］ 万涛，杜连祥. 培养条件对蛹虫草液体培养生产虫草素的影响［J］.现代食品科技,2007,23(9):29-30.
［10］ MASUDA M，DAS SK，FUJIHARA S, et al . Production of cordycepin by a repeated batch culture of a Cordyceps militaris mutant obtained by proton beam irradiation［J］. J Biosci Bioeng，2011，111(1):55-60.
［11］ MASUDA M，URABE E，HONDA H, et al. Enhanced production of cordycepin by surface culture using the medicinal mushroom Cordyceps militaris［J］. Enzyme Microb Technol，2007，40(5):1199-1205.
［12］ 荆留萍，杜双田，金凌云，等. 8种物质对蛹虫草液体发酵中虫草素及多糖含量的影响［J］. 西北农林科技大学学报，2010，38(11):157-158.
［13］ GU YX，WANG ZS，LI SX, et al. Eect of multiple factors on accumulation of nucleosides and bases in Cordyceps militaris［J］. Food Chem，2007，102(4):1304-1309.
［14］ 毛先兵，马开森.应用理数统计方法优化无机盐对蛹虫草生产虫草素的影响［J］.重庆中草药研究,1999,11:33-36.
［15］ MAO XB，ZHONG JJ. Signicant effect of NH4+ on cordycepin production by submerged cultivation of medicinal mushroom Cordyceps militaris［J］. Enzyme Microb Technol，2006，38(3):343-350.
［16］ 李祝，施渺筱，葛永怡. 邻苯二甲酸二丁酯对蛹虫草产虫草菌素的影响［J］. 食品研究与开发，2011，32(8):8-10.
［17］ 李祝，肖洋梁，宗琦. 真菌多糖激发子对提高虫草菌素含量的影响［J］. 中国食用菌,2005,25(3):34-37.
［18］ 刘艳芳，唐庆九，杨焱，等.虫草素高产菌株的筛选及菌丝体中核苷类成分的分析［J］. 天然产物研究与开发，2010，22(6):1061-1064.
［19］ DAS SK，MASUDA M，HATASHITA M, et al Optimization of culture medium for cordycepin production using Cordyceps militaris mutant obtained by ion beam irradiation［J］. Process Biochem，2010，45(1):129-132.
［20］ 文庭池，康冀川，李学刚,等. 固体培养条件对蛹虫草产子实体和虫草菌素的影响［J］贵州农业科学，2008，36(4):92-94.
［21］ 温鲁. 提高蛹虫草培养物中虫草素含量的研究［J］. 江苏农业科学，2005，(6):119-120.
［22］ 王春华，毛宁. 液体发酵和固体栽培蛹虫草产生腺苷和虫草素的情况［J］. 菌物学报（增刊）,2008，26：300-305.
［23］ 韦会平.虫草素的生物合成及化学结构修饰［D］. 重庆：西南大学，2009.
［24］ 韦会平，叶小莉，张华英，等.用蛹虫草固体发酵法高效生产虫草素的研究［J］. 中国中药杂志，2008，33 (19):2159-2161.
［25］ 王菊凤，杨道德，李鹄鸣,等. 蛹虫草的光温反应及生长发育特性［J］. 山地农业生物学报，2006，25(2): 136-140.
［26］ 周毅峰,蔡忠雄，秦恩华，等.硒对蛹虫草菌丝代谢和总抗氧化能力的影响［J］.中国酿造，2009，(4):48-51.
［27］ 周洪英,边银丙. 蛹虫草虫草素高产原生质体融合子鉴定与筛选［J］. 食用菌学报，2007，14(2):65-70.
［28］ 李文. 低能离子束修饰蛹虫草菌株高产虫草素［J］.生物工程学报，2009，25(11):1725-1731.
［29］ 杜爱玲,张翔,张海洲. 高虫草素含量蛹虫草新品种‘海州1号’［J］. 园艺学报，2010，3（8）：1373-1374.
Cordycepin Production Using Fermentation
Methods-Present Status and Future Prospects
XUE Junjie1,2，ZHANG Jingsong1，LIU Yanfang1，ZHAO Mingwen2，TANG Qingjiu1*
1National Engineering Research Center of Edible Fungi； Shanghai Key Laboratory of Agricultural Genetics
and Breeding； Institute of Edible Fungi，Shanghai Academy of Agricultural Sciences，Shanghai 201403，China;
2Nanjing Agricultural University，Nanjing，Jiangsu 210095，China
Current research relating to cordycepin production using submerged and solid state fermentation methods have been reviewed，and future developmental trends are discussed.
Cordyceps militaris; cordycepin; submerged and solid state fermentation methods
药理学论文范文第5篇
为构建中药上市后再评价整体框架，促进中药上市后安全性再评价的研究方法和技术体系成熟与完善，由中华中医药学会、世界中医学会联合会共同主办，中国中医科学院中医临床基础医学研究所承办的“2013国际中药上市后再评价大会”将于2013年10月17日-18日在北京会议中心举行，届时将邀请来自国内、外相关领域的专家与知名学者，共同探讨中药上市后再评价的重点、难点、热点问题。现将会议相关事项通知如下。
一、会议主题及内容：1. 美国及欧洲植物药和天然药物热点前沿问题；2. 国内外政策法规和理论；3. 药物流行病学前沿方法和技术；4. 临床流行病学和循证中医药方法学；5. 临床合理用药和中药不良反应相关机理。
二、会议时间、地点： 2013年10月17-18日，10月16日全天报到注册。北京会议中心（北京市朝阳区来广营西路88号）。
三、参会对象：全国从事药品生产、研究与应用的制药企业、研发公司、高等院校、科研院所、医疗机构等相关专业人员；从事有关药品研究的临床药学、临床医学、药物流行病学、循证医学等专业人员；从事药品监测与评价、药监管理的相关人员。
四、会议费用：会议注册费1 200元/人（含会议费、材料费及会议用餐）；学生1 000元/人；5人以上集体注册，可享受1 000元/人的优惠价格。本次会议授予继续教育Ⅰ类学分8分，需要学分证书的代表请在注册时注明。
五、征文要求：会议征文必须是未在公开发行的刊物上发表的，提交征文摘要（500～1 000字）、全文（3 000～5 000字）、摘要应包括目的、方法、结果、结论4个部分。投稿格式：word文档格式，文件名以文章题目命名。来稿请务必注明作者姓名、职称、工作单位、通讯地址、邮编、E-mail及联系电话。征文请采用电子邮件投稿，大会征文邮箱：zygjdhtg2013@163.com。征文截止时间：2013年8月31日。