大血管病变是2 型糖尿病最常见的并发症, 其主要病理生理基础是动脉粥样硬化, 目前已公认动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应, 尤其在血糖控制不佳患者的发病率更高。 英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 证实, 良好的血糖控制可明显减少微血管并发症, 对大血管病变的防治提示有良好的作用, 但未能达到具有显著的统计学意义 (P=0.052) , 表明尚有血糖之外的其他原因在糖尿病大血管合并症的发生、 发展中起着重要作用。 研究显示, 2 型糖尿病是一种炎症性疾病, IL-12、IL-4 作为细胞因子在2 型糖尿病及其并发症的发生发展中起重要作用。
1资料与方法
1.1一般资料
选择内蒙古医科大学第三附属医院内分泌科2011年11 月—2012 年11 月期间住院2 型糖尿病患者120例, 符合1999 年WHO诊断标准。 2 型糖尿病组根据IMT分为:A组:IMT (<1.0 mm) , 其中男15 例, 女15例, 年龄 (57.53±7.45) 岁;B组:IMT (1.0-1.2 mm) , 其中男14 例, 女16 例, 年龄 (55.23 ±6.46) 岁;C组:IMT (1.2 -1.4mm) , 其中男15 例, 女15 例, 年龄 (59.83±10.14) 岁;D组:IMT (>1.4 mm) , 其中男20 例, 女10 例, 年龄 (59.27±9.04) 岁;30 例健康对照者为同期健康体检者, 其中男16 例, 女14 例, 年龄 (57.01±5.93) 岁。 各组的性别, 年龄资料无统计学差异, 具有可比性。
1.2 研究方法
研究对象均空腹8 h以上, 于入院次日测定FPG、Hb A1c、TG、TC、HDL、LDL, 采血当天测静息坐位血压、身高、体重, 计算BMI。 采用ELISA方法测定IL-12、IL-4。 颈动脉内膜中层厚度 (IMT) 测定:用西门子公司A CUSON S2000 彩色多普勒超声诊断仪检查颈动脉, 探头频率7.5MHZ, 由专人操作, 受检者取平卧头仰位, 头偏向对侧, 充分暴露受检者颈动脉部位, 分别在双侧的颈总动脉分叉近侧1 cm处测定IMT, 然后计算左右颈总动脉的IMT平均值进行分组分析。
1.3 统计方法
全部数据采用SPSS13.0软件进行统计学分析。 计量资料用均数±标准差 (±s) 表示, 在正态分布、方差齐的情况下, 多组间各指标均值的比较采用方差分析;对双变量间的相关关系行线性相关分析; 对多因素间的相互作用采用逐步回归分析。 计数资料率的比较采用卡方检验, 取 α=0.05 (双侧) 为检验水准, P<0.05 有统计学意义。
2 结果
2.1 2 型糖尿病患者一般资料的比较
通过比较各组间年龄、BMI差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。 结果显示:随着IMT的增加, IL-12水平逐渐增加, IL-4 水平逐渐下降。 见表1。
2.2 2 型糖尿病不同IMT大血管并发症状况
2 型糖尿病患者组对其大血管并发症进行卡方检验比较, 高血压结果显示:A组与B组:χ2=6.696, P=0.010, 差异有统计学意义;A组与C组:χ2=4.344, P=0.034, 差异有统计学意义;A组与D组:χ2=9.6, P =0.020, 差异有统计学意义;冠心病结果显示:A组与B组:χ2=4.320, P=0.040, 差异有统计学意义;A组与C组χ2=5.455, P=0.021, 差异有统计学意义;A组与D组:χ2=10.756, P=0.001, 差异有统计学意义;脑梗结果A组与D组:χ2=5.455, P=0.026, 差异有统计学意义。 见表2。
注:*与健康对照组比较, P<0.05;#与D组比较, P<0.05. (各组n=30) 。
注:* 与A组比较, P<0.05。
2.3 IL-12、IL-4、Hb A1c、TC、TG、LDL与IMT相关性分析
结果显示:IL-12、Hb A1c、LDL与IMT存在正相关关系, 有统计学意义 (P<0.01) ;IL-4 与IMT存在负相关关系, 有统计学意义 (P<0.01) 。 见表3。
2.4 IL-12、IL-4 与IMT及相关指标的线性回归分析
IMT与IL-12、IL-4、IMT、 年龄、TG、TC、LDL、HDL进行逐步拟合的多元线性回归分析:IMT为因变量, IL-12、IL-4、 年龄、TG、TC、LDL、HDL为自变量, 回归方程的方差分析得到:F=27.461, P=0.000, 有统计学意义。 年龄、LDL、IL-12、IL-4 四个自变量选入方程, 其中年龄回归系数0.153, 95%可信区间 (0.001, 0.010) ;LDL回归系数0.173, 95%可信区间 (0.016, 0.101) ;IL-12 回归系数0.352, 95% 可信区间 (0.006, 0.013) ;IL -4 回归系数-0.415, 95% 可信区间 (-0.002, -0.001) ; 结果表明, IMT与年龄、LDL、IL-12、IL-4 有线性回归关系, 由回归系数可以看出, IL-12 对IMT的影响作用最大, IL-4 对IMT的抑制作用最大。
3 讨论
2 型糖尿病大血管病变发生的各个时期均有不同程度的淋巴细胞浸润, 且以T细胞为主, 主要是CD4+T细胞。 研究认为Th亚群的激活以及Thl/Th2 比例的失衡, 参与了2 型糖尿病大血管病变的发展。 Th细胞按照所分泌淋巴因子不同可以分为Thl和Th2 两个亚群, Th1 细胞主要分泌INF-γ、IL-2、IL-3、TNF-α 等, 其中CD4+T细胞主要靠IL-12 使其分化为Thl亚群, 着重在细胞免疫中起作用, 具有促进炎症反应的作用。 Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10 等, 其分化主要依赖IL-4, 在提高体液免疫, 抑制炎症反应中发挥重要作用。
IL-12可直接影响β细胞增殖、分化和IFN-γ产生, 与糖尿病大血管病变密切相关。该实验研究结果显示, 随着IMT的增加, IL-12的水平逐渐增加, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结果提示IL-12与2型糖尿病大血管病变密切相关, 其在2型糖尿病大血管病变的发生发展过程中起到促进炎症反应的作用。2型糖尿病大血管病变可能与2型糖尿病患者体内增高的IL-12水平有关, IL-12可促进Th1细胞明显增生活跃, 破坏Th1/Th2细胞比例失衡, 上调炎症反应应答, 参与脂质代谢紊乱, 最终导致2型糖尿病大血管病变的发生。
IL-4 通常被认为是一抗炎细胞因子。 人类胰腺 β细胞表达IL-4 和IL-4 受体通过激活1-磷脂酰肌醇3-激酶和JAK/STAT通路而防止 β 细胞凋亡。邹吉敏等采用ELISA方法测定了54 例糖尿病患者 (1 型15 例, 型39 例) 血清中IL-4 和TNF-a的含量, 结果显示, 糖尿病患者血清IL-4 水平与对照组比较明显降低 (P<0.05) 。 该实验研究结果显示, 随着IMT的增加, IL-4 的水平呈逐渐下降趋势, 且具有统计学意义 (P<0.05) 。 我们可以认为IL-4 在2 型糖尿病中起到抑制体内炎症反应及动脉粥样硬化的作用, 对2 型糖尿病大血管病变的发生发展起到保护性的作用。
正常情况下Thl和Th2 之间存在相互调节和制约的关系, 二者的细胞功能保持动态平衡, 一旦这种平衡发生偏离, 机体就会趋向疾病状态, 可以导致多种疾病。 因此, 2 型糖尿病患者存在增强的炎症反应, 对IL-12 及IL-4 的进一步深入研究将有助于丰富2 型糖尿病大血管病变发病机制的理论基础, 同时为2 型糖尿病大血管病变的预防和治疗提供新的方法和手段, 若在今后临床治疗中能够有效抑制体内炎症反应, 将有助于预防2 型糖尿病大血管并发症的发生发展, 改善预后。
摘要：目的 通过对健康对照组与有无大血管病变的2型糖尿病患者血清IL-12、IL-4的水平以及IMT的比较, 探讨IL-12、IL-4水平与2型糖尿病患者大血管病变的关系。方法 选取2011年11月—2012年11月该院收治的30例健康对照者及120例2型糖尿病患者, 根据颈动脉内膜中层厚度不同, 将2型糖尿病患者分为:A组:IMT (<1.0mm) ;B组:IMT (1.0-1.2mm) ;C组:IMT (1.2-1.4mm) , D组:IMT (>1.4 mm) , 采用ELISA法检测各组血清IL-12、IL-4的含量, 分别比较其在各组间IL-12、IL-4的水平有无统计学差异。结果 2型糖尿病组血清IL-12水平比较健康对照组血清IL-12水平明显增高。2型糖尿病组血清IL-4水平比较健康对照组血清IL-4水平明显下降。2型糖尿病患者中, IMT越厚, 其并发症的发生率越高。IL-12与IMT呈正相关, IL-4与IMT呈负相关。结论 2型糖尿病患者的IL-12水平明显高于正常人, IL-4的水平明显低于正常人。2型糖尿病患者随着大血管病变的加重, IL-12的水平逐渐升高, IL-4的水平逐渐下降。
关键词：2型糖尿病,大血管病变,白细胞介素-12,白细胞介素-4
参考文献
[1] 刘晔, 彭永德.胰岛素抵抗的炎症机制及防治策略[J].世界临床药物, 2012, 33 (3) :190-192.
[2] 吴晓燕, 汤旭磊, 高林.2型糖尿病免疫炎症的初步探讨[J].中国免疫学杂志, 2007, 23 (10) :944-946.
[3] 邹吉敏, 袁宝军, 吴俊艳, 等.糖尿病患者血清中IL-4、TNFa的检测及分析[J].中国煤炭工业医学杂志, 2000, 3 (5) :535-536.
[4] 颜薇, 陈秋.2型糖尿病/胰岛素抵抗炎症机制的浅析[J].时珍国医国药, 2012, 23 (9) :2299-2300.
[5] 朱玲, 李祖长.糖尿病血管并发症低度炎症机制中医研究进展[J].中国中医药信息杂志, 2012, 19 (8) :107-109.
[6] 陈丹, 孙志, 陈理.针灸治疗2型糖尿病的研究进展[J].针灸临床杂志, 2012, 28 (7) :76-78.
[7] 孙颖, 王卫.从湿、毒、瘀谈糖尿病辨证[J].内蒙古中医药, 2012, 31 (14) :16-17.
[8] 李红专.黄芪对糖尿病肾病的药理作用机制研究进展[J].中国社区医师:医学专业, 2012, 14 (15) :6-7.
[9] 朱大龙.炎症与2型糖尿病[J].中国糖尿病杂志, 2006, 14 (1) :73-74.
[10] Watford WT, Moriquchi M, Morinobu A, et al.The biology of IL-12:coordinating innate and adaptive immune response[J].Cytokine Growth Factor Rev, 2003, 14 (5) :361-368.
[11] Amemiya K, Meyers JL, Trevino SR, et al.Interleukin-12 induces a Th1-link response to Burkholderia mallei and limited protection in BALB/c mice[J].Vaccine, 2006, 24 (9) :1413-1420.
[12] Mueller R.Pancreatic expression of interleukin-4 abrogates insulitis and autoimmune diabetes in nonbese diabetic (NOD) mice[J].J Exp Med, 1996, 184 (3) :1093-1099.